近年来,许多研究发现精神分裂症患者的免疫功能存在异常,并提出自身免疫和病毒感染假说[1]。研究重点放在免疫指标的改变在发病机制中所起的作用方面,而对免疫指标的变化与临床症状以及疗效关系的研究则较少,而这可能对研究精神分裂症病理学变化是很重要的[2]。本研究的目的是探讨精神分裂症的精神病理与免疫指标的相关性;评估抗精神病药对免疫指标的影响;免疫指标的变化与临床疗效的关系。

对象和方法

一、研究对象

1.病例组:选择1994年5月~10月北京回龙观医院住院患者50例,均符合中国精神疾病分类方案及诊断标准第2版和美国精神疾病诊断和统计手册第3版精神分裂症的诊断标准,排除有躯体疾病、感染性疾病和免疫性疾病者。患者病程均>5年,经2种抗精神病药系统治疗无效。其中男26例,女24例,年龄27~61岁,平均43±8岁;病程6~36年,平均21±7年。

2.对照组:为北京医科大学精神卫生研究所的同期健康志愿者,共25名,其中男14名,女11名,年龄38±6岁,对照组和病例组之间在年龄及性别上差异均无显著性。

二、治疗

符合入组标准的患者停药1周后,接受固定剂量的氟哌啶醇0.25mgkg-1d-1,在1周内增至最高剂量,总疗程12周。治疗期间除小剂量的安定剂和抗胆硷药外,禁用其他药物。

三、免疫指标的测定

1.T淋巴细胞亚群:采用免疫组化中的碱性磷酸酶抗碱性磷酸酶桥联酶标技术。

2.白细胞介素2(IL-2)分泌细胞:采用王小宁等[3]的方法。以上指标在治疗前、后分别测定1次。

四、临床症状的评定

在治疗前和治疗结束时,分别应用简明精神病评定量表(BPRS)、阳性症状评定量表(SAPS)和阴性症状评定量表(SANS)进行评定。

五、统计分析

采用SAS软件在486微机上进行相关分析、t检验和方差分析等。

结果

1.治疗前后免疫参数的变化:见附表。治疗前,病例组除CD8阳性细胞(CD+8)外,余均显著降低。治疗后,CD4阳性细胞(CD+4)呈显著性增高,但与正常组比较,CD+4、CD+3阳性细胞(CD+3)、IL-2分泌细胞和CD4CD8阳性细胞比值(CD4CD8)仍降低。

2.治疗后症状呈显著降低的项目有:BPRS总分和因子1,4;SAPS总分和因子1,2;SANS总分和因子1,3,4。其中,BPRS、SAPS和SANS总分减分率分别是7.0%、7.6%和14.4%。

3.治疗前患者临床症状与免疫指标间的相关性:CD+3与CD+4呈显著正相关(r=0.357,P=0.016,45例);而CD+4与IL-2分泌细胞无相关性。CD4CD8与SAPS总分呈显著负相关(r=-0.334,P=0.027),其中SAPS因子2起主要作用(r=-0.413,P=0.0048)。另外,SAPS和SANS的总分分别与BPRS总分呈显著正相关(r=0.863,P=0.0001;r=0.321,P=0.022)。

4.治疗后患者临床症状与免疫指标间的相关性:SAPS和SANS的总分分别与BPRS附表 病例组和对照组免疫参数测查结果(x-±s,%)例数CD+3CD+4CD+8CD4CD8IL-2病例组治疗前5062.1±7.235.8±6.625.6±6.01.5±0.420.3±6.4治疗后5062.3±8.039.7±5.4*27.5±6.21.5±0.521.7±7.2对照组2570.9±4.945.9±3.129.1±2.71.78±0.228.3±5.7*与治疗前比较,P<0.05总分呈显著正相关(r=0.7145,P=0.0001;r=0.337,P=0.015)。临床症状与免疫指标之间无显著相关性。

5.精神症状改善与免疫指标变化的关系:应用相关分析发现,BPRS、SAPS和SANS三者的减分率分别与治疗前CD+3细胞数呈显著正相关(r=0.287,P=0.032,45例;r=0.388,P=0.015,45例;r=0.461,P=0.001,45例);同时,SAPS减分率与治疗前后CD+3的差值亦呈显著正相关(r=0.421,P=0.015,39例);SANS减分率与治疗前CD+4细胞数呈显著正相关(r=0.329,P=0.029,44例),其中,SANS因子2在SANS减分率与治疗前CD+3和CD+4细胞数的正相关中起主要作用。另外,BPRS因子1,4的减分率分别与治疗后的IL-2分泌细胞数呈显著正相关。

讨论

本研究主要有以下3个方面的发现:(1)治疗前患者的精神病理与一些免疫指标有相关性,而治疗后无明显相关性;(2)抗精神病药不直接影响患者的免疫功能,但通过药物治疗,在精神症状改善的同时,患者免疫功能得到改善;(3)临床症状改善程度与治疗前的免疫功能状态相关。

本研究显示,治疗前患者SAPS总分与CD4CD8呈显著负相关,与我们以前的研究结果一致[4],即阳性症状越明显者,其免疫功能改变越明显,提示阳性症状与免疫功能之间可能存在一些内在联系。已有研究证明,淋巴细胞上具有几乎所有神经递质和内分泌激素的受体,中枢神经递质通过这些特异性受体对免疫系统产生作用。实验证明儿茶酚胺对淋巴细胞转化具有抑制作用[5],而阳性症状被认为是与多巴胺(DA)功能亢进有关。因此,治疗前患者SAPS总分与CD4CD8呈相关性可能是由于DA功能增强所致。而在治疗后,精神病理与免疫指标之间无相关性。这个结果可能受两种因素的影响:治疗过程中免疫参数的变化和精神症状的变化。治疗后CD+4和SAPS总分均发生显著变化,由于两者均趋向正常水平,所以不再有相关关系。本研究结果同Muller等[2]的研究不一致,他们发现,治疗前精神病理与免疫指标无显著相关性,而在治疗后呈显著相关性;同时也发现,治疗后淋巴细胞亚群无明显改变,而阳性精神症状明显改善,因此认为治疗后精神病理与免疫指标的相关是由于精神症状改善所致。研究结果不一致可能由于研究对象存在差异所致,Muller等的研究对象为急性发病患者,而且他们还发现治疗前患者CD+3和CD+4均显著增高。因此,对于急、慢性患者之间免疫指标的差异或联系,以及长期应用抗精神病药对免疫指标的影响等,有待进一步探讨。抗精神病药对免疫功能的影响很早已被注意到,Fieve等认为神经阻滞剂可引起淋巴细胞形态的改变;Ferguson等及Baker在体外试验中,发现神经阻滞剂能抑制细胞DNA、RNA和蛋白质的合成;Liebeman等发现神经阻滞剂能使未服过药的精神分裂症患者降低的淋巴细胞转化率恢复正常。但Rapaport等证明短期应用神经阻滞剂对精神分裂症的T淋巴细胞转化率无明显影响[6]。另外一些研究也表明:神经阻滞剂对免疫指标的影响不大[7]。最近Muller等发现:神经阻滞剂治疗对精神分裂症患者总的CD+3、CD+4和CD+8影响不大,但疗效较好者的CD+3和CD+4更接近正常,表现为与BPRS和SANS总分相关;从而认为CD+3和CD+4细胞数是神经阻滞剂疗效的预测指标[2]。我们的研究发现:通过氟哌啶醇治疗,精神分裂症患者的CD+4增高,即免疫功能趋向改善。目前的研究说明,机体的内环境稳态是由神经-内分泌-免疫系统构成的网络共同维持和调节的。任何环节的紊乱或失调都会直接或间接影响其它系统的功能,进而使内环境稳态紊乱,而后者可能导致精神活动异常。从我们以前的研究[4]可知,精神分裂症的免疫功能低下可能与其神经递质的异常,尤其是儿茶酚胺功能增强有关。神经递质可通过神经-内分泌-免疫网络作用于免疫系统,造成免疫功能降低[4]。已知氟哌啶醇主要通过阻滞亢进的DA等神经递质功能,而发挥抗精神病作用,这可能缓解了DA等神经递质因功能亢进而产生的免疫抑制作用。因此我们认为:神经阻滞剂在体外试验中可能对免疫活性产生抑制作用,而精神分裂症患者服药后,由于神经-内分泌-免疫系统之间的相互作用和相互调节,神经阻滞剂可能通过改善异常的神经递质的功能,使免疫功能趋向好转。这也进一步支持我们曾提出的观点,即精神分裂症免疫功能低下可能是由于神经递质通过神经-内分泌-免疫网络作用的结果[4]。