精神分裂症是一种常见的重性精神疾病，但是对它的病因及发病机理尚未阐明。近二十多年来，随着免疫学研究的深入以及免疫新技术的发展，许多学者对精神分裂症免疫功能异常进行了报道。本文对精神分裂症的免疫学研究文献进行综述，以讨论这个领域里的最新研究。

在过去几十年里，关于精神分裂症免疫假说主要有两个:一个是精神分裂症的病毒感染假说，另一个是精神分裂症的自身免疫假说。虽然这两个假说目前都不能完全解释对精神分裂症进行的免疫学研究结果，但是它们却起了重要作用，一方面提供了一个理论框架，使人们能对所检测的各种结果进行解释;另一方面，也可以对其它的与精神分裂症免疫学有关的假说进行检验。

精神分裂症病毒感染假说方面的研究

精神分裂症和病毒感染的关系很早就被注意到，Menninger (1926)推测:他所观察的一些精神分裂症是1889^1892年和1918^-1919年流感流行的结果，以后也有人陆续报道了流感流行后患者出现类似精神分裂症的精神症状，于是提出精神分裂症系病毒感染造成的直接损害引起的假说。但是大部分病毒感染流行后并没有出现精神症状的爆发，这些早先的假说难以成立。近来与精神分裂症病毒感染有关的研究主要有以下几方面:①精神分裂症患者的出生季节:一些研究者进行大规模的流行病学调查发现，精神分裂症患者多出生于晚冬和初春(Machon1983, Torrey 1986, Sham 1992)。他们认为:季节的变化使正发育的胎儿或婴儿造成损害，以致增加成年后患精神分裂症的危险性。季节性的因素包括:感染、营养、温度的变化、外界的有害物等，其中母孕期的感染被认为是最有可能的因素。因为许多感染性疾病是季节性的，有着典型的发病高峰，于是推测:精神分裂症患者出生季节的差异可能与胎儿发育的关键阶段母亲患了感染性疾病有关「h②母孕期的病毒感染:很多研;猪对母孕期病毒感染与其后代发生精神分裂症的关系进进了详ha研究。Mednick等(1988)和O'Callaghan等(1991)分别对一组母亲怀孕期正好与1957年Az流感流行相重叠的新生儿进行研究，他们认为:母亲在怀孕期间患流感，那么其后代发生精神分裂症的危险性增加，尤其是在妊娠中三月期间患A:流感与其后代患精神分裂症的发病率呈高度正相关。Huttunen等(1994)又对一组精神分裂症的母亲在1957年AZ流感流行期间、在其妊娠是否患了流感进行研究，他们的结论是:在妊娠中三月期间正好与流感流行相重叠的胎儿，其发生精神分裂症的增加率与其母亲在此期间患流感的增加率呈显著相关〔2〕。但是此结果未能被其它的研究证实(Kendell1989;Bowler 1990) oCrow等(1991)对16268例出生于1958年3月3日一5日的儿童进行了调查，发现母亲怀孕期间患流感与否，其后代患精神分裂症的人数没有明显差别。Crow等(1992), (1994)又分别提出:母亲怀孕期间患流感与其后代患精神分裂症没有关系〔“〕。

目前，有关精神分裂症的病毒假说主要有以下几种形式:① Crow等(1984)提出:精神分裂症可能是由于还原病毒(retro-virues)的多次复制并整合到宿主DNA上引起，并且只有当病毒整合到宿主DNA上的数量达到某种闽值水平时才出现症状。②Delisi (1986 )提出:当某种病毒在人体某些特别易受损伤的时期(如在子宫内或婴幼儿时)引起大脑损伤，那么病毒介导的精神分裂症就可能发生。③Knights (1987)提出:病毒激发了一种抗自身免疫反应，从而在易感个体内引起精神分裂症。这些假说尚待证实。

与精神分裂症病毒感染假说有关的其它免疫指标的研究较少，一般认为NK细胞和干扰素在抗病毒感染和肿瘤侵入方面起着重要作用。很多研究者发现:NK细胞活性在情绪抑郁及悲伤的人降低;而精神分裂症患者的NK活性与对照组无差异(Deli)i 1983;Schind.ler 1986) o Urch (1988)研究发现:NK细胞溶解活性在未治疗的病人受损，而经神经阻滞剂治疗后又恢复正常。最近McDanid(1992)也证实:慢性精神分裂症的NK活性与正常对照组及分裂情感精神病患者之间无明显差异〔4)。对于干扰素的检测报道更少，Libikova (1977)发现:精神分裂症病人血清及脑脊液中有较低的、但可检测出的干扰素，但是Schindler (1986)未能证实。最近Jerzy(1991)应用干扰素治疗精神分裂症初步取得明显的疗效。

精神分裂症自身免疫假说方面的研究

有关精神分裂症的免疫学研究大部分可归纳于自身免疫假说范围内。自身免疫是指机体识别“自己一非己”成份出现的异常免疫调节，即:机体对自身成份产生自身抗体或/和产生自身免疫效应T细胞的现象。在自身免疫疾病中，体液免疫和细胞免疫应答均可以出现异常活动。目前认为是自身免疫疾病的主要有:系统性红斑狼疮、多发性硬化病、类风湿关节炎、重症肌无力等。下面论述精神分裂症与自身免疫疾病有关的临床研究。

一、人类白细胞杭原(HLA)

人类白细胞抗原(HI_A )，又称主要组织相容性抗原，在机体识别和处理外源性抗原的免疫活动中起着重要作用。控制主要组织相容性抗原的基因群称主要相容性复合体(MHC )，在人类又称白细胞抗原复合体(HLA复合体)，存在于第六对染色体短臂上，目前已知有5个连锁基因位点，分别为HLA-A, B, C, D, DR，每个位点又表现为多等位基因，控制形成不同的抗原。已经发现大多数自身免疫疾病与某种HLA抗原有关，如SLE与DR3抗原，MS与B7抗原，重症肌无力与B8抗原等，因此寻找HLA抗原和精神分裂症呈现相关的证据就可说明精神分裂症可能存在免疫功能障碍。很多文献已报道了HLA位点与精神分裂症的高发危险率相关，他们大多数的研究是M HC 1类抗原，即HLA-A, B, C位点控制形成的抗原。因这些研究是在不同种族人群中进行的，而在不同种族之间某种抗原出现的频率通常有明显的不同，所以难以得出明确的结论。在西欧有几组研究者对白种人的测查是比较一致的，他们发现:MHC I类抗原中的HLA-A9抗原与精神分裂症相关;另外有学者对意大利中部的91例患者进行研究，发现:HLA-A 1在精神分裂症衰退型中增加，HLA-A2在偏执型中稍增加，而且抗HLA抗体的结合能被抗精神病药物所阻滞，但是Alexander等(1990)未能证实这种发现，而且Alexander等(1990)又对一组55例白种人精神分裂症进行与HLA抗原关系的研究，分别按临床分型，对抗精神病药物的疗效、侧脑室扩大程度等进行分组，均未发现HLA各类抗原在各组之间有明显差异〔s}0Brown等(1991)研究HLA与迟发性运动障碍(TD)的关系，未能发现HI_A与TD有关，但是发现精神分裂症患者HLA-Cw7减少，而HLA-B44增加。Nimgaonker (1993)对58例美籍非洲人与72例同种族、同地区的健康人进行研究，发现HLA-DQBI等位基因与精神分裂症呈负相关〔6J o Muller等(1993)进行内源性精神病的细胞免疫、HLA- I类抗原及家族史多因素的研究中发现:在精神分裂症患者中某些HI_A- I类抗原与免疫功能相关，如HLA-B16阳性的患者其CD4+细胞及CD4+/CD8十明显增高，而HLA-C2阳性患者CD3+细胞明显增加。

总之，虽然有许多精神分裂症的HLA研究，但现在仍不能得出结论，随着对MHC作为免疫识别系统一个重要组成部分以及在自身免疫疾病中作用的了解，将会有更科学、更精确的研究以确定精神分裂症与HLA的关系。

二、细胞免疫的研究

1.淋巴细胞及其亚群的检测:国内外已有许多学者对精神分裂症患者外周血中的淋巴细胞及其亚群进行测查，一些学者报道B细胞增加，但其它的报导未能证实。同样，有报道精神分裂症患者外周血中T细胞增加，但也有报道为减少或与对照组无差异。对T细胞亚群Th, Ts的检测也是相互矛盾，McAllister (1989)报道:Th, Ts与正常人无差异，而Muller (1993)报道:Th增多，Ts减少，Th/Ts比率升高〔8〕。国内报道忱较趋于一致:T细胞减少，Th减少，Ts增多，Th /Ts比率下降。出现这么大的差异的原因可能有:①检测方法有差异;②检测患者的个人情况有差异;③精神分裂症可能存在多种免疫功能障碍。

2.淋巴细胞转化功能的研究:有关精神，分裂症的T淋巴细胞对促细胞分裂原的反应的报道不多。Liedemand等(1978)报导:精神分裂症患者T淋巴细胞对PHA和COA刺激的应答减少，但是Kerepcic(1983)发现:T淋巴细胞对PHA刺激减少的情况仅见于精神分裂症紧张型病人。国内有人报道:对于精神分裂症病人，PHA, COA刺激淋巴细胞的转化率降低。

3. IL-2活性及II_-2R的测查:1I_-2是分子量155000的糖蛋白，主要由Th经丝裂原或抗原刺激后产生，其主要功能有:诱导T,B淋巴细胞的增殖和分化;促进NK细胞活性;加强单核细胞的细胞毒作用;诱导I_AK细胞的形成，促进其它细胞因子如II_-4,TNF和R-INF的产生，并进一步扩大其作用。因此IL-2在维持机体的免疫稳定状态中起重要作用。

Villemain等(1987)用生物学方法检验12例精神分裂症患者的用促细胞分裂剂刺激T淋巴细胞培养基上清液中的II_-2活性降低，Villemain等(1989)对16例未服过药的精神分裂症患者再次测查1L-2活性得出同样结论〔9' o Rapport等(1989)动态检测了一组精神分裂症、情感性精神病、阿尔采默氏病病人血清中可溶性IL-2R浓度，发现:精神分裂症患者服药及停药期间IL-2R浓度均明显增高，而且情感性精神病患者IL-2R浓度也增高。Rapport等(1993)为减少环境因素及遗传因素的影响，选择单卵双生的精神分裂症患者进行研究，仍发现:精神分裂症患者血清IL-2R浓度增高。Rapport等(1994)又对不同种族的精神分裂症患者进行血清IL-2R浓度的测量，发现朝鲜族及白人精神分裂症患者均增高。随后Rapport等(1994)又对从未服过抗精神病药的精神分裂症患者以及伴有迟发性运动障碍(TD)的精神分裂症患者进行血清可溶性IL-2的测量，检测出未服药前患者的IL-2的血清浓度就增高，伴有TD的患者较不伴有TD的明显增高〔‘。〕。Gongulir等(1992)对122例精神分裂症进行I I_-2含量及自身抗体的检验，也发现:精神分裂症患者II_-2的量减少，而且与自身抗体相关。Licinio (1993)对10例未服过药的精神分裂症的CSF进行II_- 2及IL-2R检测，发现1L-2水平增加，II_-2R不变，并推测:中枢IL-2水平的提高可能使DA神经递质增加，增强自身免疫反应，并使脑形态异常〔‘’〕。但EL-Mallakh (1993)却未发现精神分裂症患者CSF中IL-2与对照组之间有差异。

总之，对精神分裂症患者T细胞淋巴因子的测量对揭示某些精神分裂症患者可能存在的自身免疫功能障碍是很重要的，尚需进一步深入研究。

三、休液免疫的研究

1.免疫球蛋白:有关精神分裂症免疫球蛋白的研究很多，包括测查血清及CSF中免疫球蛋白及其分型，但结果却相互矛盾，一些研究者发现:精神分裂症患者血清中免疫球蛋白及其亚型增加，另外一些研究者却发现减少，同样对CSF中免疫球蛋白的测查结果也是相互矛盾的。在这些研究中，仅见到一篇文章考虑了血脑屏障渗透造成差异的问题，而采取血清与CSF中免疫球蛋白比值进行比较。近期对免疫球蛋白测查的报道较少，可能因为单纯测查免疫球蛋白对解释精神分裂症免疫功能异常的意义不大。

2.抗脑抗体:以往许多学者报道在精神分裂症患者血清中存在抗脑抗体，但也有人报道未测到。Heath等(1967)报道了精神分裂症病人血清中存在抗脑抗体，并分离出一种因子，这种因子注射到猴子及健康人身上，出现了类似精神分裂症的行为活动。Heath等认为这种因子是1gG的片断(称之为Taraxein)，并发现这种因子主要结合在隔区和基底区的尾状核上。Heath等(1989)再次报道:应用交叉免疫电泳技术检测到抗脑抗体，他们发现未经治疗的精神分裂症患者血清中的抗体与猴子的隔区组织发生交叉反应〔’〕。另外两组研究者应用免疫组化技术也发现精神分裂症患者血清中抗脑抗体增加，但其它的多组研究者分别应用不同的免疫技术，未能发现精神分裂症血清中抗脑抗体增加。

3.抗核抗体(ANA):对SLE患者，很多研究者发现有ANA。在1960 ^}70年代，一些研究者也发现服用氯丙嗓和其它抗精神病药物的精神分裂症患者有ANA o Zarrabi等(1979)发现ANA阳性的、服用氯丙嗓的精神分裂症患者也有抗DNA和抗核蛋白的抗体。Villemain等(1988)也发现在服药治疗的精神分裂症患者中ANA阳性率高，滴度也高，但未发现有抗DN A的抗体。Delisi等(1982)报道了一组未服过抗精神病药的急性精神分裂症患者，其ANA值明显增高。Siro-to等(1993)应用ELISA法测查了一组未服过药的精神分裂症患者及一级亲属，发现ANA、抗一dsDNA和一SSDNA在精神分裂症患者及一级亲属中出现频率均明显增高，而且抗DNA的Ig M在精神分裂症患者中更常见〔”〕。但其临床意义尚未阐明。

4.补体:检测补体与精神分裂症关系的研究较少，Rudduck等(1984, 1985)发现精神分裂症患者补体的经典路径中，C3F型出现的频率增加，C4B缺乏的频率增加;在有家族史的病人中，补体旁路路径中裂介素FS型出现的频率减低。国内有人检测精神分裂症患者血清总补体活性(C,H50), C3, C4均降低，C3裂解物(C3SP)增多，Olq结合试验CIC结合率显著高于正常。

四、淋巴细胞形态学的研究

1.异常淋巴细胞:早在本世纪二、三十年代，远在抗精神病药出现以前，一些研究者检测精神分裂症患者外周血淋巴细胞形态学后认为:精神分裂症患者外周血中异常淋巴细胞数量增加。在60年代早期一些学者也比较一致地报道了精神分裂症患者外周血中异常淋巴细胞出现频率增加。Fessel和Hira-ta-Hibi(1963)把异常淋巴细胞详细地分为I、B、>Q型，并分别予以描述。但是Fieve(1966)报道了精神分裂症患者服用酚唾嗦药物使外周血中异常淋巴细胞增高，并认为异常淋巴细胞是由于药物作用的结果，而不是精神分裂症的固有特征。从此几乎没有关于精神分裂症病人淋巴细胞形态学的研究了。Hirata-Hibi等(1982)再次对一组14例未服过药的精神分裂症患者、28例长期服药的精神分裂症患者以及年龄相配对的健康人进行形态学研究，发现:精神分裂症患者、尤其是未经治疗的病人，外周血中具有刺激性特征的异常“P淋巴细胞”增多〔，3，，而且他们还发现一些自身免疫疾病(包括SI_EMG类风湿关节类)患者的P淋巴细胞增多。Torry等(1989)也检测了抗精神病药与异常淋巴细胞的关系，发现服药的和停药至少四周的精神分裂症患者以及服抗精神病药的Hunt-ington氏病患者的异常淋巴细胞较正常对照均显著增加。目前有关精神分裂症形态学的研究在西方一些国家又引起注意。

2. CDS+B淋巴细胞: Casoli和Hardy (1987)分别报道了一种异常型的B淋巴细胞—即带有T细胞表面蛋白标志C1}5(或I_eu-1)的B细胞o CD5}-B细胞在某些自身免疫疾病中(包括SI_E,类风湿关节炎和Sjogren's综合征)明显增加。在体外进行刺激时，C,DS }--8细胞产生类风湿因子—抗nNA单链的抗体以及多反应性和/或特异性自身抗体。McAlIister(1989)应用FCM检测了34例精神分裂症患者的外周血，发现约30% (11/34)的病人CD5 }-B细胞增加;在这些病人中，表达CD5+表面标志的B细胞的百分率与报道的类风湿性关节炎病人相当。而且还发现:CDS+B细胞高的病人其总的B细胞数及HLA-DR抗原显著增加，因而建议:根据CDS+B细胞的数量将精神分裂症分为两个亚型;而且高CDS+B细胞型的精神分裂症患者可能具有内在的自身免疫和/或遗传因素。这个发现可能对许多文献中关于T, B淋巴细胞检测结果相矛盾的报道提供解释‘14).但把精神分裂症患者分为高CDS-f-B细胞组及低CD5+B细胞组的具体意义还有待深入研究。

总结