近年来,许多研究发现,精神分裂症存在免疫功能异常[1]"晚近,国内外开始对精神分裂症的白细胞介素(IL)及其受体进行研究,并发现白细胞介素2(IL22)和IL22受体(IL22R)存在异常[2,3]"但尚未见对IL22和CD4+关系进行专门研究的报道,这方面的探讨可能对揭示精神分裂症免疫异常原因提供有关的线索,本文对此进行初步研究"
1 资料和方法
111 研究对象 根据美国精神疾病诊断和统计手册第3版修订版诊断标准,选择30例精神分裂症住院病人"男18例,女12例,年龄22~60岁,平均(3912?711)岁;病程6~32年,平均(1818?713)年"患者均无躯体疾病;近半年来未用过免疫调节剂"健康对照组为北京医科大学精神卫生研究所的职工,共25例,男14例,女11例,年龄22~59岁,平均(3814?614)岁"两组之间性别及年龄均无显著性差异(P>0105)"
112 检测方法 入组后停服抗精神病药7天"上午9点左右抽静脉血"检测指标有:外周血CD4+淋巴细胞:采用碱性磷酸酶抗碱性磷酸酶桥联酶标方法"IL22分泌细胞:采用王小宁等[4]方法,将外周血加入RPMI1640培养瓶中,刺激物为植物血凝集素(PHA),浓度100mg/L"置37e,5%CO2环境下活化48h,分别收集上清和淋巴细胞,置-20e待测"细胞用于检测IL22分泌细胞"试剂盒由军事医学科学院邦定生物医学公司提供"IL22含量:采用放射免疫测定法,测查上述上清液中IL22含量,试剂盒购于上海长征生物公司"
113 资料统计 用SAS统计软件进行t检验,Pearson相关分析"
2 结果
211 CD4+细胞 病人组CD4+细胞数(3811%?812%)显著低于对照组(4618%?315%),t=3172,P<0101"对照组男性CD4+细胞数(4312%?0172%)显著低于女性(4813%?311%),t=2.75,P<0105;病人组男!女之间无显著性差异(P>0105)"病人组以平均病程(1818?713)为界,病程长组CD4+细胞(3616%?716%)与病程短组(3916%?819%)比较无显著性差异(P>0105)"
212 IL22分泌细胞 病人组(2011%?613%)明显低于正常组(3013%?511%),t=4153,P<0101"病人组和对照组男女之间均无显著性差异(P>0105)"病人组以平均病程(1818?713)年为界,病程长组IL22分泌细胞(1815%?516%)与病程短组(2117%?711%)相比无显著性差异"
213 IL22含量 病人组为(5014?916)Lg/L,明显低于正常组(5510?915)Lg/L,t=2121,P<0105"对照组男性IL22含量为(4912?615)Lg/L,显著低于女性(5818?914)Lg/L,t=2118,P<0105"病人组以平均病程(1818?713)年为界,病程长组IL22含量为(4812?818)Lg/L,与病程短组(5216?1014)Lg/L相比无显著差异(P>0105)"
214 CD4+细胞数与IL22分泌细胞和IL22含量的关系 正常组CD4+细胞数与IL22含量呈显著正相关,r=01573,P<0105;CD4+细胞数与IL22分泌细胞!IL22分泌细胞与IL22含量之间均无显著相关关系"病人组CD4+细胞数!IL22分泌细胞和IL22含量之间均无相关,但女性组中,CD4+细胞数与IL22分泌细胞显著负相关,r=-0191,P<0105"
3 讨论
本研究显示,患者血CD4+细胞数降低,与我们以前的研究结果一致[5]"CD4+T细胞可辅助抑制性T细胞分化,后者辅助B细胞产生抗体及杀伤性T细胞的分化,产生多种重要的细胞因子,因此是免疫系统中最重要的免疫调节细胞"本文发现精神分裂症患者CD4+细胞数降低,提示其机体的免疫功能低下"
本文也发现患者体外淋巴细胞经丝裂原刺激后,IL22含量和IL22分泌细胞数均显著降低,这同Villemain等以及刘小林研究结果一致[3,6]"已知IL22是主要由激活CD4+细胞分泌的糖蛋白,在淋巴细胞增殖活化和免疫应答中起关键作用"体外IL22含量降低,提示CD4+细胞可能存在异常,考虑可能与以下情况有关:CD4+细胞减少"T淋巴细胞(主要是CD4+细胞)在体内已经被抗原激活,T细胞处于耗竭状态,因此在体外再经丝裂原刺激后,表现为低应答"分泌IL22的T细胞自身内在缺陷;IL22产生过程中的调节因素异常"
本组患者CD4+细胞数降低,可能是造成外周IL22含量降低的首要原因,体外IL22分泌细胞低于正常组也提示了此点"值得注意的是,精神分裂症体内虽然CD4+细胞数!IL22分泌细胞数和IL22含量均低于对照组,但IL22含量与CD4+细胞数之间无相关性"提示产生IL22的淋巴细胞在功能上也存在异常"Villemain等发现未服过药的精神分裂症患者外周CD4+!CD8+细胞数与正常人无差异,而体外IL22含量降低,提示T细胞数量上的差异与功能上的差异并无相关;同时他们还发现,虽然IL22含量和活性均降低,但PHA介导的细胞增殖反应却无异常,从而提示IL22水平降低可能是由于分泌IL22的淋巴细胞功能异常所致[6]"
已有一些比较一致的报道:在体外IL22水平减少见于自身免疫性疾病的实验动物以及病人,如系统性红斑狼疮,胰岛素依赖糖尿病,风湿性关节炎,多发性硬化等,而且IL22的减少程度在风湿性关节炎,多发性硬化中与疾病活动呈相关,提示IL22减低是自身免疫性疾病的一个状态特征"因此本研究结果支持精神分裂症的自身免疫假说[1]"
Ganguli等对精神分裂症患者外周IL22活性和自身抗体同时测定,发现IL22降低的情况大部分集中于自身抗体阳性的病人,进一步提示精神分裂症可能存在自身免疫基础[7]"近来,一些研究发现患者中sIL26和IL26增高[2],也支持此假说"
有研究者提出:IL22可能是一种神经调节剂,可增加中枢多巴胺神经递质的含量和更新率[8];Licinio等发现,精神分裂症患者CSF中IL-2水平增高,认为在临床症状,尤其是思维障碍中有一定的作用[8]"Maes等发现,氯氮平治疗精神分裂症时,能提高病人血清中可溶性sIL22R含量,但不影响IL26I和IL26R含量;他们认为,sIL22R与细胞膜上IL22R竞争性地结合IL22,从而抑制淋巴细胞的增殖和活化,抑止免疫功能;这可能是其药理作用之一[9]"因此,进一步开展IL22与CD4+细胞关系的深入研究,对提高疗效!解释抗精神病药物的药理作用机制可能起着重要作用"
另外,本文患者均为慢性!长期服药的患者,检测前虽然停药1周,仍可能未恢复到正常的生理状态,而且有研究发现,体外实验中,神经阻滞剂能抑制活性淋巴细胞产生IL22[9],提示药物的作用应加以考虑"但一些研究发现,从未服药的精神分裂症病人体外IL22水平降低[2];而且抗精神病药对一些免疫指标无影响[9]"另一方面,即使抗精神病药在体内抑制活性淋巴细胞产生IL22,但在体外经PHA激发后,IL22水平应升高而不是降低"所以,我们认为体外IL22水平的降低可能是精神分裂症的固有表现,而不是药物所致" |
