一些研究认为,自由基可能参与了精神分裂症的病理过程[1、2],但目前的研究主要检测与自由基代谢有关的酶、脂质过氧化物、金属离子等在病人与正常人之间的差异,即考察自由基可能在发病、病理机制中的作用,而动态观察抗精神病药对自由基代谢影响的研究较少。本研究应用单一、固定剂量的氟哌啶醇治疗精神分裂症,并在治疗前后检测超氧化物歧化酶(SOD)含量,动态观察SOD含量变化。。

1 资料与方法

1.1 资料 选择1994年4~10月在北京回龙观医院住院的病人46例,符合CCMD-2-R和DSM-Ⅲ精神分裂症诊断标准。男24例,女22例;年龄27~61岁,平均41.3±7.8岁;病程6~36年,平均20.8±7.1年。健康对照者25例,男14例,女11例;年龄22~59岁,平均38.4±6.4岁。两组之间年龄及性别均无显著性差异。

1.2 方法 入组患者均停药一周,然后接受固定剂量的氟哌啶醇,一周内增至最高量0.25mgkgd,总疗程12周。治疗期间除小剂量安定剂和抗胆碱药外,禁用其它药物。治疗前后分别评定简明精神症状评定量表(BPRS)、阳性症状评定量表(SAPS)和阴性症状评定量表(SANS)一次。SOD值测定采用双抗体放射免疫法检测,具体实验过程参见前文[3]。在停药一周后和治疗结束时分别测定一次。用SAS软件进行Pearson相关分析、Studentpst检验等。

2 结果

2.1 治疗前后SOD值变化 治疗前患者SOD值为757.6±557.6ngmgHb,治疗后为617.0±171.3ngmgHb,无明显差异,P=0.211。与正常组515.8±70.4ngmgHb比较,病人组治疗前后SOD值均显著升高(P<0.01)。

2.2 高、低SOD组治疗前后变化 以正常组SOD平均值为界,治疗前把患者分为高SOD组和低SOD组,结果发现,疗后SOD值于高SOD组显著下降(疗前后分别为1089.9±655.7和590.9±155.9,P<0.05);低SOD组显著下降(疗前后分别为444.9±67.8和630.9±179.9,P<0.01)。

2.3 治疗前、后症状与SOD值相关性 治疗前SOD值与BPRS总分呈正相关趋势,r=0.34,P=0.053;与SAPS总分呈显著正相关,r=0.502,P=0.003。治疗后症状与SOD值之间无显著相关性。

2.4 精神症状改善与SOD值变化的关系 经相关分析发现,SAPS因子2(妄想)的减分值与治疗前后SOD值差值呈显著正相关,r=0.577,P=0.002;其余均无明显相关。

2.5 SOD值与不同类型症状变化的关系 以陈彦方等提出的标准,按SAPS和SANS量表分进行症状类型分组,可分为阳性、阴性症状为主型和混合型[4]。由于本研究患者为慢性病人,阴性症状较突出,故分为阴性症状为主型(n=29)和混合型(n=17)。SOD值在疗前后阴性型亚组有显著改变(P=0.07);混合型亚组显著下降(P<0.05)。治疗后,阴性型亚组SANS总分明显增高(P<0.05);混合型亚组BPRS、SAPS和SANS总分均显著降低(P均<0.05)。阴性型亚组中,治疗前后SOD差值与BPRS总分差值显著正相关,r=0.70,P=0.02。治疗前SOD值与治疗前后SANS总分差值显著正相关,r=0.82,P=0.002。

3 讨论

本研究发现,主要有:①治疗前精神分裂症精神病理与SOD值有相关性,而治疗后无明显相关;②抗精神病药对患者SOD值有双向调节作用,其中治疗前高SOD值降低者主要在混合型组病人中,而低SOD值升高者主要在阴性型组病人中;③在阴性型亚组中,SOD值变化越显著者,精神症状改善越明显;而且治疗前SOD值较高的患者,阴性症状改善较明显。

本研究显示,治疗前患者SAPS总分与SOD值显著正相关,提示阳性症状与SOD值之间可能存在一些内在联系,与国内外的研究结果较一致[1、5]。一些观点认为,中枢多巴胺代谢增强与自由基生成增多有关,多巴胺通过自身氧化或单胺氧化酶(MAO)的催化生成自由基;由于自由基增多的酶诱导作用导致SOD增高[2]。而阳性症状被认为主要与多巴胺的代谢增强有关,因此阳性症状与SOD值正相关的结果可能与这些假说相符。氟哌啶醇治疗后,SOD值有所降低,但未达显著水平,可能与本研究患者以阴性症状为主有关。进一步分析发现,SOD值的降低与阳性症状,即SAPS因子2减分值相关,也提示阳性症状可能与SOD之间存在着密切关系。治疗后,精神病理与SOD值之间无相关性,可能与症状和SOD值的同时变化有关,治疗后SOD值和SAPS总分均趋向正常水平,因而不再表现有显著相关关系。

本研究显示,氟哌啶醇治疗对患者SOD值有双向调节作用。进一步分析,混合型病人治疗后精神症状显著改善,SOD含量呈下降的趋势,提示精神症状的改善与SOD值趋向正常相一致。药物学研究表明,氯丙嗪有阻止细胞的脂质过氧化清除自由基的功能,亦称为自由基清除剂[2]。最近,研究也表明,氯丙嗪、氯氮平、三氟拉嗪能阻止多巴胺的自身氧化和过氧化物的生成,推测神经阻滞剂对大脑中多巴胺自身氧化和脂质过氧化的抑制作用,可能与它们治疗精神疾病,尤其是精神分裂症的药理作用有关[6]。氟哌啶醇也可能具有类似作用。

一般认为,阴性型的病人表现为多巴胺功能低下,颞叶细胞退化或缺失。Cadet和Lohr提出假说认为:多巴胺功能不仅与精神分裂症阳性症状有关,而且在进行性的精神衰退病理过程中起作用。已有研究发现,精神分裂症患者的一些脑区多巴胺含量增高,当多巴胺水平达到一定的阈值时,就会导致阳性症状出现;在多巴胺代谢增加的过程中,自由基形成增多,对神经元产生毒性,引起富含儿茶酚胺脑区的神经元死亡。这样,随着病程的进展,与不同脑区神经元的持续损伤相伴随的各种症状就会出现,由多巴胺功能亢进导致的阳性症状逐渐演变为功能减退时伴随的阴性症状,同时一些脑区因为神经元细胞的退化或缺失而出现萎缩,即自由基在神经退化性病变中起了一定的作用[7]。Buckman等的研究发现,慢性精神分裂症病人谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性与脑萎缩与室脑比率(VBR)呈显著负相关;也提示自由基在阴性症状的病理过程中可能起作用[8]。一些研究者推测:神经阻滞剂通过阻断突触后多巴胺受体,引起多巴胺更新率和代谢率继发性增高,通过MAO的作用形成自由基[1]。临床上也观察到,长期服抗精神病药的精神分裂症患者随着阳性症状的减退,阴性症状逐渐明显,似乎也支持这一观点。本研究也发现,阴性型亚组的患者经氟哌啶醇治疗后,SANS总分明显增高,也进一步支持此观点。我们推测,氟哌啶醇作用于突触后多巴胺D2受体,使突触间多巴胺含量增高,引起自由基的形成增多,自由基增多通过酶诱导作用又引起SOD水平升高;虽然氟哌啶醇可能具有阻止细胞脂质过氧化、清除自由基的功能,但是在长期应用神经阻滞剂治疗的慢性病人、尤其是几乎无阳性症状的患者中,这种作用可能减弱,因而认为:氟哌啶醇治疗慢性、阴性型病人时,可能是使自由基增高占优势。

本研究发现,如果治疗前患者SOD水平较高,或治疗前后SOD差值较大者,那么阴性症状的疗效较好;因此可以认为,患者治疗前SOD水平和治疗前后SOD值变化与阴性精神症状的改善相一致。我们推测,慢性病人中有一部分SOD值较高者,可能仍存在多巴胺活动过高或机体的生理机能尚活跃,能对自由基的损伤作用做出应答,抗精神病药仍能使其改善症状;SOD值较低者,多巴胺神经元可能已遭受破坏,多巴胺功能减退,机体的调节能力较差,治疗就较困难。同样,治疗前后SOD值差值较大者,可能机体调节SOD的能力较强,患者的生理机能较好,因而对治疗的反应较好。这提示,在阴性症状为主的精神分裂症中检测SOD水平可能预测抗精神病药的疗效。