银杏树是一种主要产于我国的古树，在地球上已存在约2亿年，被称为“活化石”。银杏叶具有很高的药用价值，《本草纲目》中曾描述了它能治疗胸闷、心悸、哮喘、咳嗽等症。银杏叶提取物(GinkgobilobaExtract)最初是由一位德国药剂师于1965年介绍到医疗用处上，并以商标名Tebonin注册，1974年法国的IHB/IPSEN研究室以商标名Tanakan注册。目前德、法等国共同开发、研制银杏叶提取物，并以代码EGb761命名之。现在银杏叶提取物剂以不同的商标名在30多个国家出售。在我国也已制成片剂和针剂出售。

一、EGb761的成份:〔，〕EGb761是由不同成份组成的活性物质，它的临床作用的多价性与其不同成份的作用有关。其主要成份有:

1.黄酮类(Flavonoids):黄酮类是低分子量化合物，它们都衍生于其母体化合物黄酮(Flavor)，分子式为:2一苯一对氧蔡酮或2-苯一苯毗喃酮，以糖昔和甲基化的形式存在。黄酮类主要包括:轻基黄酮的单糖昔、双糖昔、三糖昔以及三轻黄酮、五轻黄酮一葡萄糖鼠李糖昔一香豆醋。它们在EGb761中所占比例最高，约24000

2.菇类(Terpenoids ):包括银杏内醋类(Ginkgolides)和双叶内醋(Bilobalide)。它们在EGb761约占6%。银杏内醋类是一组双菇化合物，结构非常奇特，尚未在其它植物中发现。目前共发现A, B, C, M, J五种，其中银杏内醋A, B, C, J存在EGb761中，前三种在EGb761中约占3.100，而银杏内酷类J含量<0.500。双叶内醋是一倍半菇，占EGb761的约2.900}

3.有机酸类:占EGb761的5^}10%。其中香草酸、对}s基苯甲酸和原儿茶酸已经在EGb761中分离出来，另外还有莽草酸和6-经基犬尿唆琳酸。其中喳琳酸的存在已引起注意。因为唆琳酸在中枢神经系统能作为兴奋性氨基酸的广谱拮抗剂。它能对NMDA受体产生竞争性和非竞争性拮抗。NMDA拮抗剂已显示出能减轻大脑局部缺血和NM-DA介导的神经元损伤。

二、药代动力学川

EGb761一般为片剂，规格40mg/片，也有针剂。用14C标记的EGb761口服3小时后，呼出的CO:中的14C占全部14C的1700, 72小时后约为3800。在尿液中72小时后存在21%的放射活性，说明至少60%放射标记的EGb761被吸收。放射活性研究发现EGB761的吸收部位主要为胃和小肠。14C-EGb 761的药代动力学特征通过二室模型描述，具有明显的首级分布((first-order)阶段，其半衰期约4. 5小时。在服药后3小时内，放射活性主要分布于血浆，但是过了48小时后，红细胞中的放射活性几乎与血浆中的一样。14C-EGb761的放射活性在体内广泛分布，腺体、神经元和眼部的浓度最高，大肠和肾的放射活性与血浆的相同，而大脑皮层、中脑、小脑、红细胞和骨骼肌比血浆的放射活性明显低。在神经系统，下丘脑部位浓度最高，其次是纹状体和海马。

应用色谱法和分光光度测定法对银杏内酷A,B,C的药代动力学和生物利用度进行测定的结果显示:银杏内醋A,B的生物利用度很完全，而银杏内醋C的却很低。而且主要是EGb761制剂中的银杏内醋A, B成份发挥较强的生物活性。

三、EGb761的药理机制和对中枢神经系统作用的实验室研究

(一)体外实验:

1.抗氧化剂机制:氧自由基包括超氧阴离子(Oz)和轻自由基(OH. )，是一种高毒性化合物，能作用于中枢神经系统中的糖蛋白和氨基酸，导致蛋白变性，膜稳定性降低，甚至细胞死亡〔2' a EGb761具有俘获氧自由基的作用，有使O:失活。Oz主要是氧化酶的产物，它选择性地作用于NADPH，产生反应:NADPH+H+-NADP++2H十202;随后的反应是:202 }- 2H+-=H202 -I- OZ oRobakete等(1988)研究发现:EGb761中的黄酮类成分能降低可检测到的Oz水平，其中最有效的O:抑制剂是棚皮黄酮、杨梅酮和紫棚皮昔。一些黄酮类成份，包括懈皮黄酮和紫棚皮昔均可抑制黄嘿吟氧化酶的活性。他们认为:黄酮类抗氧化剂主要是俘获Oz，而非黄酮类抗氧化剂作用于自由基链产生的进一步环节，即可能是俘获轻自由基(OH，)〔:〕

2. Chatlerjiee等(1982)把大鼠脑匀浆与不同浓度的EGb761共同孵化，可以看到随着浓度的增加，抑制脂质过氧化物的作用增强。他们给予小鼠腹腔注射EGb761，也发现脑内脂质过氧化物形成减少。这些结果支持EGb761治疗大脑缺血作用与其捕获自由基有关的理论。因为在大脑缺血中可能存在的自由基反应对脂质依赖性酶产生影响，并作用于血管内皮，造成脂质沉积。一些资料也表明:这种病理性的脂质一自由基反应存在于中枢神经系统能损伤的早期，可造成细胞的不可逆损害。

(二)体内实验:

(1)中枢神经系统的作用:

1.对脑血流量和葡萄糖的影响:Marcy等(1981)和I_iff等(1982)分别进行的动物试验均表明:EGb761能显著增加脑血流量和脑组织摄取2一脱氧葡萄糖。Krieglstein等(1986)的试验显示EGb761能明显提高大鼠的脑血流量，引起血管松弛。其中EDRF和/或PGI2(它们都具有强烈的抗血小板凝集和血管松弛作用)可能参与了EGb761的这种功能〔3〕

2.脑缺血和脑缺氧:Karcher (1984)等发现:应用EGb761治疗的动物比未治疗的对照组在缺氧状态下存活的时间更长，而且脑葡萄糖浓度较高，脑乳酸浓度较低;另外用EGb761治疗动物的大脑皮层中的磷酸肌酸和ATP较高。Beck等(1986)发现EGb767和非黄酮类成份均增加缺氧条件下大鼠的存活时间;而且用EGb761和非黄酮类成份治疗的大鼠脑内高能磷酸盐(磷酸肌酸、ATP,ADP)和糖浓度比对照组降低的较少。他们认为:EGb761对脑能量代谢和脑血流量的作用是由于其非黄酮类成分。Domingo等(1988 ) , Bielenberg等(1989)分别证明了应用银杏内醋B能治疗卒中后综合征，减轻大脑皮层的梗塞面积。Oberpichler等(1990)又进行了一项研究:使大鼠前脑缺血10分钟，那么7天后海马CAl区出现广泛性神经元坏死;而在缺血前1小时，给予银杏内酷B能显著减少细胞损伤的范围。他们也认为这与银杏内醋B拮抗PAF有关〔s〕

3.脑水肿:tabard等(1980)发现EGb 7 61具有治疗脑水肿的作用，而且大脑内Na+的减少程序与EGb761的剂量成正比，这可能与EGb761治疗脑水肿的机制有关。Chattrjee等(1984)也证实EGb761对脑水肿具有保护作用和治疗作用。K reutzbery等(1908)发现EGb761能加快水和Na}从脑中排除，提高脑的自我修复功能。这些作者都认为:EGb761的抗水肿作用和髓鞘的保护作用主要与其中的双叶内酷有关。

4.脑血管痉挛:Rense等(1986)在麻醉的兔子大脑皮层表面局部应用自身血清可造成血管痉挛，静脉注射EGb761可抑制这种痉挛，而且EGb761的这种作用呈剂量依赖性。他们还发现:预先给予EGb761，几乎不出现血管痉挛。

5.对电休克介导的中枢自由脂肪酸(FFA)和二酞基甘油(DAG)的影响:Turco等(1993)检测大鼠口服EGb761 < 100mg/kg/日，共14天)对电休克介导的大脑皮层和海马部位的自由脂肪酸(FFA)和二酞基甘油(DAG)的影响，他们发现:电休克后EGb761治疗组较对照组海马部位的FFA减少33 } , DAG增加3600，而大脑皮层均无改变。结果说明:EGb761治疗对海马区的脂质代谢和脂质衍生的第二信使释放具有高度选择性，而对大脑皮层的影响很小〔创。(2>对中枢神经递质的作用:

1.对脑毒覃硷受体的作用:Taylor等(1986)在对大鼠进行的动物实验中发现EGb761增加配基与海马部位M一胆硷受体的结合，这种作用在老龄鼠中尤其显著。EGb761的这种作用与其治疗作用有关，特别是对提高老年减弱的认知功能。Miller等(1989)发现:EGb761增加海马部位的M一胆硷受体密度约1500}'}0

2.对脑Ach更新率的影响:Rapin等(1991)发现:EGb761使大鼠海马部位Ach的合成率常数和更新率显著增加;而且使海马部位Ach浓度显著降低，在纹状体稍微减少，在皮层部位不变。他们认为:EGb761能诱导、增加Ach的释放，并像一种间接的胆硷能激动剂激活突触后M。受体而起作用。

3.对NE系统的作用:Brunello等(1985)报道:E(}b761对NE能系统和R肾上腺受体产生专门的作用;对a:肾上腺受体或5-HT摄取没有影响。他们给成年大鼠应用EGb761第14天时，检测到NE明显增加;在1 ^- 2月时发现增加大脑皮层NE的更新率;并且使外源性配基的结合常数和结合的受体密度均减少，说明内源性NE增加所致。他们推测:这种作用可能与应用EGb761后大脑皮层NE系统的再活化有关〔B7

4.对DA系统的作用:oPonein等(1982)的研究表明:口服EGb761 <100mg/kg,5天)使双侧动脉解扎的大鼠成活率增加以及增加脑DA合成。Moroer等(1987)的研究表明:口服EGb761(50mg/kg/日，共24天)可以增加纹状体DA的含量和脑干5-HIAA的含量。

最近，Taylor等(1990)进行的试验表明:EGb761能抑制大鼠富含突触体的部位对3H-NE, 3H-DA和3H-5-HT的摄取。在枕区皮层EGb761(lmg/ml)抑制99%的3H-NE的摄取，在纹状体抑制95%的3H-DA摄取，在额叶皮层抑制60%的3H-5-HT摄取。EGb761这些抑制效应的Ki值分别是:NE为0.12mg/ml，DA为0. 21mg/ml，5-HT为0. 44mg/ml。结果说明:EGb761中的某些成分能抑制生物胺的摄取。

(3)对行为、学习和记忆的影响

1.学习和记忆:Continella等(1985)发现:应用EGb761可以使老龄大鼠(24月)在主动回避试验中的学习能力显著提高，对幼鼠(8月)则无此作用。Winter等(1991)发现:用EGb761治疗的小鼠在学习和记忆方面都比对照组显著超出，而且EGb761的有益作用通过延长治疗时间而提高〔9' o Chopin等(1992)给予大鼠服用一种中枢毒覃硷受体阻滞剂造成在被动回避实验中的记忆缺失模型，他们发现:银杏叶提取物能够减轻这种记忆障碍〔‘“〕。

2.抗焦虑和抗应激:Porsolt等(1989)检验了EGb761可能的抗焦虑作用，他们发现:急性应用EGb761对小鼠的焦虑表现没第23卷第1期，1996有影响，而反复应用可以增加抗焦虑样活性。Porsolt等(1990)又用三种实验模型检测急性或反复应用EGb761对小鼠抗焦虑和抗应激的影响。急性口服安定作为对照物。结果显示:反复应用EGb761具有一些抗焦虑或抗应激特性，但这种作用不同于安定，因为安定在上述三种测验中均表现出明显的脱抑制作用，而EGb761只在其中一些实验中具有脱抑制活性〔，‘〕。

3.对脑外伤后康复行为活动的影响:Attella等(1989)进行的实验显示:慢性应用EGb761能减少成年大鼠额叶皮层损伤后出现的行为活动缺失现象:而且组织解剖检查显示EGb761减轻损伤后的脑水肿。

4.其它的行为活动资料:Chatterjee等(1989)发现:口服EGb761可以抑制小鼠的自发性活动，且呈剂量依赖性，与拟胆硷物的作用类似;东蓑若硷几乎完全可以抵消EGb761的这种作用，而多巴胺能、肾上腺能和鸦片类受体拮抗剂则无影响。因此，他们认为:EGb761可能提高某些中枢胆硷能系统的功能。这些结果支持这种假说:中枢胆硷能系统的低反应性可能参与了某些与衰老和神经性退化疾病有关的认知缺失表现，而EGb761的一些治疗功能可能是由于对中枢胆硷能系统的作用所致。

四、EGb761的临床应用研究:

(一)慢性脑功能不全:一些研究表明:应用EGb761能够增加局部和全脑的脑血流量以及脑中的血糖和耗氧量，这些可能是EG6761治疗慢性脑功能不全的基础。Eck-mann等(1982)采用随机、空白对照方法检验EGb761(120mg/日)治疗脑血管功能不全病人的作用，结果显示:EGb761治疗对眩晕、头痛、耳鸣、焦虑和认知功能均产生显著的有益作用，但对失眠无效。Halama等(1988)采用随机、双盲方法检验EGb761治疗对40例诊断为轻至中度脑血管功能不全门诊病人的作用，20例应用EGb761(120mg/日，共12周)，20用安慰剂。Sandoz临床老年评定量表((SCAG)总分在EGb761治疗组平均降低9分，而对照组无改变，单独项目评分显示EGb761治疗对短时记忆、警觉性和头昏、头痛和耳鸣均有显著作用。Stalleiken等(1988)进行了一项大规模多中心的研究以评定EGb761治疗脑功能不全的疗效和其耐受性，共有8505名病人(平均69. 2岁)参加了6个月的洽疗，剂量为120mg/日。结果表明:EGb761治疗显著改善症状，如感知觉和记忆丧失、注意涣散、情感障碍、眩晕、头痛、耳鸣等;医生和病人本人对疗效总的评价为“好”或“很好”的约8000;副作用仅存在于0. 39%病例中，并且是可逆的。Kleijnen等(1992)对40个应用EGb761治疗脑功能不全的临床研究进行回顾发现:所有的实验结果均报道EGb761治疗脑功能不全具有疗效;大部分实验中应用EGb761的剂量为120mg/日，时间4^}6周;但也存在一些问题;其中只有8个实验设计严谨，对EGb761治疗的疗效还应进一步研究〔，’〕。

(二)EGb761治疗对原发性退化性痴呆患者也产生有益的作用:Weitbrecht等(1986)比较EGb761 (120mg/日)和麦角生物硷类(( 5. 94mg/日)以及安慰剂对60例轻至中度原发性退化性痴呆患者的作用，每组各20例;结果显示:EGb761治疗与麦角生物硷类治疗均有明显改善，两组之间无明显差异;安慰剂组无变化。这个研究说明EGb761治疗对轻中度原发性退化性痴呆患者具有功效。

Hofferberth (1994)应用随机、双盲法检验EGb761治疗(80mg/日，共3月)对40例阿尔采默氏型痴呆的作用，经SKT等量表评定发现:EGb761治疗组在服药1月后记忆力、注意力比空白对照组显著改善，其它的多项测查也有明显改善。在实验中无副反应出现〔13〕

(三)EGb761治疗对记忆的影响:Israel等(1987)采用双盲、随机对照方法检验EG6761治疗(160mg旧)对轻度认知功能降低的门诊老年病人(平均68. 4岁)的疗效，共治疗3月。结果表明:EGb761治疗对瞬时记忆有明显改善。Rai等(1991)采用双盲、空白对照方法检验EGb761治疗(120mg /日)对31例轻至中度的记忆障碍的老年门诊病人的作用，他们发现:EGb761治疗对认知功能具有改善作用，可提高运算能力和记忆力〔‘魂〕

(四)对慢性精神分裂症和抑郁症的作用:我们最近(1995)采用双盲、随机方法检验银杏叶提取物120mg/日结合氟呱陡醇(0.2mg/Kg/日)治疗慢性精神分裂症的作用，结果表明:氟呱咤醇结合银杏叶提取物治疗慢性精神分裂症的疗效优于单纯的氟呱咤醇治疗，而且银杏叶提取物能降低氟呱陡醇的副作用〔157目前我们研究所正与世界卫生组织(WHO)协作开展抗抑郁剂(阿米替林)与银杏叶提取物合并治疗难治性抑郁症的研究，初步结果表明:银杏叶提取物可提高抗抑郁剂的治疗作用。

(五)副作用及安全性:1989年，德国卫生部门对1982 ^-1988年临床应用EGb761累积的统计资料表明:EGb761治疗的主要副作用是胃肠道不适，皮肤过敏，头痛，眩晕和心悸，但发生率很低，如胃肠道不适仅0. 0063 0 0，皮肤过敏仅0. 0037 0 o 0德国Will-mar对44个应用EGb761治疗的临床研究中的副作用的分析结果为:在9772名病人中，据报道出现51例次副反应，其中胃肠道不适21例次，头痛7例次，眩晕6例次，血管和心症状8例次，不能耐受3例次，其余过敏、嗜睡和睡眠障碍各2例次。Drien等(1988)进行的毒理实验表明:小鼠口服EGb761的LD50为7. 73g/kg，静脉注射为1. lg/kg，腹膜注射为1. 9g/kg;而且对大鼠( 500mg/kg/日)和狗(400mg/kg/日)进行的慢性毒性研究(27周)显示无器官损伤和肝、肾功能异常。另外的研究表明:EGb761治疗不影响生殖，也无致畸作用和致突变作用。以上研究说明:EGb761治疗的安全性很好。

(六)用法和用量:EGb761多为片剂，也有针剂。常用剂量是120mg/日，每日三次，也可以用到360mg/日甚至更高，治疗时间一般为1^'3月;为提高和巩固疗效，可以延长至6月一1年;也可长期应用，剂量为120mg/日，不必减量。目前尚无过量应用此药导致严重并发症的报道。

五、总结