近年来，有关精神疾病患者中枢神经系统(CNS )免疫功能的异常，已越来越引起人们的关注。一方面在一些精神疾病(如精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默病等)患者的脑脊液和神经组织中，存在炎症反应和不同类型自身免疫反应的证据;另一方面一些自身免疫系统疾病(如红斑狼疮、硬皮病等)患者可出现精神症状。由此人们推测，某些精神疾病可能与自身免疫或感染存在某种关联f27。现将目前国内外有关这方面的研究作一综述。

一、精神分裂症与自身免疫或感染

炎症是机体对损伤因子所发生的防御反应。人体的免疫系统具有识别“自身”与“非已”抗原。在炎症反应过程中，“非已”抗原通过免疫系统被清除;但在某些情况下，通过急性或慢性炎症反应或自身免疫反应，对机体可造成损伤。

1.抗体:许多研究显示，精神分裂症患者血液和脑脊液中的一些抗病毒抗体(如抗疙疹病毒抗体、抗肥大细胞病毒抗体、抗EB病毒抗体和抗麻疹病毒抗体等)以及抗脑抗体显著增加〔’〕。母孕期的病毒感染，与婴儿长大成人后发生精神分裂症存在关联叫。甚至有假说提出，一种病毒(可能是逆病毒)可直接引起脑结构和功能的损伤，最终导致精神分裂症。近来Torrey等〔’〕研究显示，弓形虫感染与精神分裂症的病因有关，提出母孕期接触弓形虫是精神分裂症患病的危险因素之一。

2.细胞因子:过去10年间，对T细胞功能的研究已成为精神分裂症免疫研究的重点。T辅助细胞分为功能不同的亚型,1型T辅助细胞(T?1)，主要参与炎性前活动，产生白细胞介素(IL) 2、干扰素一，(IFN-们等因子;;2型T辅助细胞(TH2)，主要参与抗炎活动，其产物有IL-l,IL4,IL-6，是I型细胞因子的拮抗剂。IL-2和IFN-，在调节T细胞介导的免疫反应中起主要作用。

有关THl与精神分裂症的关系，Villemain等[6名〕报道了精神分裂症患者外周血因对丝裂原的刺激而使IL-2, IFN-y水平显著降低;Gan酗i等发现急性期患者IL-2水平显著降低;而MCAlliste:等[9]则报道患者脑脊液中IL-2水平显著增高，推测可能与症状有关，这与多巴胺(DA)功能亢进假说相符;提示患者在CNS水平存在细胞免疫功能异常，而且IL-2水平异常可能介导患者在CNS出现自身免疫现象和大脑形态异常。但Rapport等却未发现患者脑脊液中IL-2含量明显异常。Ganguli等f71还发现首次发作、从未服药的患者外周血IL-2水平显著降低，而且IL-2与发病年龄呈明显正相关，与阴性症状呈明显负相关，提示IL一水平降低不是药物造成的;提出发病年龄早、IL-2水平低的患者，可能是精神分裂症的一种亚型。0' Donnell等〔‘。〕对未服药、服药两组患者检测外周血IL一水平，并评定阳性症状量表(SAPS)、阴性症状量表和简明精神症状量表，结果显示未服药组IL-2水平比服药和对照组均显著增高，而且IL-2水平与SAPS怪异因子和思维形式障碍呈显著负相关。另外还有一些研究报道，精神分裂症患者血浆中可溶性IL-2受体(SIL-2R)水平增加，表明T辅助细胞被激活〔11-13气然而在其他研究报道中SIL-2R水平为正常。

有关T?2与精神分裂症的关系，IL-10是T?2的产物，Cazzull。等[la〕研究显示精神分裂症患者脑脊液中IL-10显著增加;Vankammen等〔”」研究发现IL-10水平与精神分裂症阴性症状显著相关，使用氟呱吮醇治疗精神分裂症患者其IL-10水平与疾病严重程度显著相关。

另一种T声细胞的特征性细胞因子是L-4, Mittleman等〔“〕报道青少年期发病的精神分裂症患者脑脊液中IL-4水平增加。但Ramchan等检测未服药患者与服药患者、疗效好组与疗效差组以及正常组的血清IL-4水平，均未发现有明显差异。

IL-6不仅是单核细胞、巨噬细胞的产物，也是T乒细胞的产物。Naudin等发现精神分裂症患者IL-6水平明显增高，其中急性恶化患者的IL-6水平比康复期患者明显增高。

Frommberge:等I17,1s〕均报道了精神分裂症患者血浆中IL-6水平增加，而且高水平的IL-6与疾病的病程和较差的疗效有相关性;但Katila等却未发现有异常。关于IL-0受体( IL-6R)的报道存在相互矛盾。以上研究表明:在精神分裂症患者中，TH1细胞和T,2细胞的活性均受损，即TH1细胞活性减低而T?2细胞活性增强。

3.抗精神病药的免疫调节:近年来，抗精神病药对免疫系统的影响被重复研究。研究显示氯氮平可增加单核细胞、巨噬细胞因子—a肿瘤坏死因子(TNFoa)的水平[l9]。一些活体外的研究显示，某些抗精神病药具有上调1型T辅助细胞因子(如IL-2 )SIL-2R)和下调IL-6的功能。Zhang等[”〕报道，利培酮和氟呱吮醇能显著降低精神分裂症患者体内IL-2的水平，但两药对IL-0和IL-8均无明显影响;而IL-2或IL-8越接近正常水平，则药物治疗的疗效越好。

4.精神分裂症的免疫治疗:感染或自身免疫活动在一组精神分裂症的发病机理中起重要作用，根据精神一神经一免疫学假说，亲脂性抗炎制剂可以降低细胞因子的激活，并降低CNS的免疫应答，对精神分裂症可产生有益的治疗作用。

一种环氧化酶一(COX-2)抑制剂—塞来昔布(celecoxib )，目前在临床上被广泛用于治疗关节痛和一些慢性疼痛。COX一可激活并调节炎症反应，在大脑中可被IL-2,IL-6和IL-10等细胞因子激活。而当COX一激活后，可进一步促进炎症反应。细胞因子IL-2, SIL-2R, SIL-6R的浓度，可随COX一在CNS中的表达而进一步增加。Muller等f22〕研究了抗炎治疗对精神分裂症的作用，用塞来昔布合并利培酮治疗急性复发的患者，发现利培酮组以及利培酮合并塞来昔布组均可显著减少精神分裂症阳性和阴性症状量表(PANSS )总分，其中利培酮合并塞来昔布组的PANSS总分减少更明显。表明免疫调节药物对精神分裂症的症状可产生有益的作用;而精神分裂症免疫功能异常与其病理机制有关。有关塞来昔布的治疗机理，可能与调节TH1与T?2之间的平衡以及调节勃附分子的表达有关〔23]。有研究显示，精神分裂症患者体内对薪附分子的调节受损，可能是导致周围免疫系统与中枢免疫系统之间不协调和信息交流障碍的原因之一，但其作用机理需进一步研究〔24〕。

二、抑郁症与免疫功能

近来，免疫功能异常与抑郁症发病机理之间的关系越来越受到人们的重视。van West等〔251在研究抑郁症的免疫系统时，发现患者的免疫系统被激活现象，其他研究者也发现抑郁症患者有炎症活动的迹象，特别是在一些重性抑郁症的某些亚型患者中。

新*A, (Neopterin)是细胞免疫的敏感标记物，主要来源于单核细胞和巨噬细胞。Dunbar等〔261研究发现，在抑郁症患者中，新嗓吟的分泌随着单核细胞、巨噬细胞的增加而上升。IL-6是研究抑郁症患者免疫功能的主要参数，抑郁症患者体内IL一的产生和血浆水平均升高〔271。抗抑郁剂特别是选择性5-轻色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptakeinhibitors, SSRI )类抗抑郁药，可抑制IL-6的产生，但其免疫调节作用的机理尚需进一步证实。

前列腺素E2 ( PGE2)具有刺激IL-6生成的作用。一些研究证实，在抑郁症患者的脑脊液、血浆和唾液中，PGE:分

泌增加。更为重要的是，体外研究显示，抑郁症患者较正常人的淋巴细胞分泌更多的PGE2 }2e]。在动物模型中，IL-1和IL-0具有诱发“抑郁症状”作用，这些症状包括缺乏活力和食欲下降等[[29]，而COX一抑制剂可通过抑制PGE:而抑制IL-1和IL-6的释放，但其作用机理尚需进一步研究。选择性COX一抑制剂可拮抗IL-1所诱发的抑郁症状，如Coilantes-Estevez等〔30]使用选择性COX一抑制剂—罗非昔布(ROfeCOxlb )治疗伴抑郁症状的关节炎患者，在2 228例患者中，抑郁症状的发生率由治疗前的巧%，下降到治疗后的3.1%。

上述资料可以看出，至少在一些抑郁症患者中存在着免疫功能异常，而COX一抑制剂可缓解IL-1所诱发的抑郁症状，其抗抑郁疗效是通过调节免疫应答来获得。此外，COX一抑制剂可直接或通过中枢免疫机制来影响5-经色胺(5-HT)系统，如在动物实验中，使用Rofecoxib后，动物的额叶、颖顶叶5-HT水平升高!’‘〕。

三、双相障碍与COX-2

据研究，COX-2抑制剂与情感稳定剂对双相障碍有相似的作用机理。长期使用锉盐和丙戊酸盐能降低COX一和PGE:蛋白水平。其中丙戊酸盐能降低COX-1和COX-2，但铿盐仅降低COX-2[32.331。目前，有关这方面的临床资料仍较缺乏。

四、认知功能缺损与COX-2

人们普遍认为，认知功能受损是精神分裂症核心症状之一，并独立存在，可以出现在特征性症状产生之前。在CNS中，由于COX一在与认知、记忆有关的区域中表达，包括额叶、杏仁核、下丘脑和海马等〔341，因此，人们推测COX一与认知功能有关。这个观点也被一些研究结果所支持，如在健康的老年人中，一些免疫因子与认知功能受损有关系!”;。

认知功能受乙酞胆碱能神经递质所调节，在动物实验中，Rofecoxib可以抑制炎症反应，阻止胆碱能神经元的丢失，提高胆碱能神经的功能〔36]。在Muller等〔37]的研究中，对PANSS量表中的认知因子，塞来昔布显示出了改善作用。这种改善作用的机理，是通过免疫系统调节还是通过谷氨酸能系统调节，尚需进一步阐述。现已发现COX-2抑制剂对谷氨酸能神经递质的作用不同，如一些受体被激活，而另一些受体则被抑制[’8]。

在临床上，COX-2抑制剂首先用于阿尔茨海默病( Alzheimer disease, AD)的治疗。由于流行病学研究表明，非街体类抗炎药物可以降低AD的发病风险〔39]，在AD患者中也可观察到慢性炎症活动的迹象。但是，迄今尚未见到有关通过抑制炎症反应或降低COX一活性而对AD有效的报道。

综上所述，在精神分裂症和其他重性精神障碍患者中，存在着感染或自身免疫活动，具体表现在细胞免疫系统(T淋巴细胞)处于激活状态;结合细胞因子和自身抗体的研究，提示某些精神分裂症患者存在自身免疫应答，支持自身免疫假说。通过药理学方法，降低细胞因子的激活，进行抗感染治疗可能会对某些精神分裂症和其他精神障碍产生有益的治疗作用。THl和'HL细胞因子的改变与精神分裂症病理机制有某种关联;COX一抑制剂的疗效，是通过调节中枢神经免疫功能、降低免疫应答机制来实现。作用于中枢免疫系统和周围免疫器官的免疫调节剂，将越来越引起人们的关注，随着对精神疾病免疫机制的进一步研究，以及临床资料的积累，可望对精神疾病的治疗带来新的希望。