神经内分泌的研究一直是精神分裂症研究的一个重要方面,尤其是近年来中枢五羟色胺(5-HT)功能异常在精神分裂症病因和病理发展中的作用又引起重视[1、2],一些研究进行了中枢5-HT功能的神经内分泌激发实验,并得出一些有意义的结果[3、4]。本研究以选择性5-HT重摄取抑制剂帕罗西汀为探针,通过激发实验,测定血浆催乳素、皮质醇水平,以探讨慢性精神分裂症中枢5-HT功能状态。

1 对象与方法

1.1 研究对象

精神分裂症组为住院病人,符合ICD-10精神分裂症诊断标准,病程>5年,经过两种抗精神病药系统治疗无效,排除有躯体疾病、合并其它精神疾病和酒或药物依赖者。共78例,其中男60例,女18例;年龄30~67岁,平均(43.8±7.9)岁;病程5~38年,平均(20.4±10.2)年。健康对照组18例,男12例,女6例;年龄29~57岁,平均(40.4±11.3)岁。两组性别和年龄均无显著差异。

1.2 临床精神症状评定采用阳性和阴性综合症状评定量表(PANSS),由4位参加了专门培训的主治医师进行评定,评分一致性符合要求。

1.3 帕罗西汀激发实验病人入组后停服抗精神病药至少2周。参照Reist等(1996)实施的方法[5],并加以改进。具体过程如下:早晨8:30~9:00取研究对象的静脉血8ml。取完血,即刻服用帕罗西汀40mg。然后分别在1.5小时、3小时、4.5小时和6小时分别取静脉血2ml。连同第1次,共5个点。每点取完血后,放入肝素抗凝管中,即刻离心,取出血浆,放-20℃冰箱保存待测。检测指标以皮质醇和催乳素作为激发实验的应答指标。皮质醇的检测采用本实验室的检测方法,用C-闪烁计数器自动打印出标准曲线和每个样品的放射活性值;批内、批间误差为4%、6%。催乳素检测药盒购自天津德普生物试剂公司,采用双抗体放射免疫法,用C计数器计数;批内、批间误差为5%、8%。

2 结果

2.1 帕罗西汀激发试验结果 见表1。

2.2 治疗前催乳素和皮质醇基线值、激发反应值与

表1 帕罗西汀激发试验对催乳素及皮质醇的反应(x-±s)0h(ngml)1.5h(ngml)3.0h(ngml)4.5h(ngml)6.0h(ngml)AUC(ngml.h)催乳素 病人组4.7±7.27.4±8.010.8±8.4△△△9.1±8.0△△8.5±8.5△△49.0±40.9#对照组9.4±4.6*9.7±8.211.7±10.612.1±8.714.2±9.0*68.0±43.0皮质醇 病人组106.1±41.3129.3±89.6△△△125.7±46.6△△△117.9±53.8△119.4±56.1△△716.7±228.6对照组72.7±24.7**81.8±35.4**116.3±47.7△△117.1±52.1△△76.3±30.5***584.6±163.3*注:病人组与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001;#P=0.052激发试验后与基线比较,△P<0.05,△△P<0.01,△△△P<0.001精神病理症状之间的关系经相关分析,皮质醇曲线下面积(AUC)与PANSS总分明显正相关(r=0.324,P=0.019),提示精神症状越严重,皮质醇被激发的程度越高。同时,皮质醇受激发后,最高点减去基线值(Delta)与PANSS总分显著正相关(r=0.389,P=0.0043),与AUC的意义相同。进一步分析,主要是PANSS的G分量表在与皮质醇AUC的相关中起主要作用(r=0.375,P=0.006);N和G分量表在与Dalta的相关中起主要作用(r=0.504,P=0.0001;r=0.376,P=0.006)。

2.3 以PANSS总分和各量表平均分为界,比较高、低分亚组之间激素基线、激发反应值之间的关系.PANSS量表总分及阴性症状分高、低亚组之间的比较,见表2。由表2可见,精神症状较严重的病人,其皮质醇对帕罗西汀激发实验的反应较强。阴性症状较重的病人,其皮质醇对帕罗西汀激发实验的反应较强,而且基础皮质醇水平有增高趋势,提示阴性症状变化可能与皮质醇关系密切。以PANSS量表P分量表平均值为界,结果高

表2 PANSS量表总分及阴性症状分高、低亚组间比较(x-±s)高分亚组 低分亚组 tPANSS量表分 皮质醇AUC△828.2±274.9674.7±169.82.37* 皮质醇Delta值△△46.8±48.523.3±35.92.01PANSS阴性症状量表 皮质醇基线值△113.6±47.990.7±35.41.97 皮质醇AUC△797.6±258.8679.8±186.61.91

注:△:ngml.h,△△:ngml; 两组比较,*P<0.05分亚组催乳素AUC值为(60.6±46.7)ngml.h,低分亚组为(41.6±32.8)ngml.h(t=1.73,P=0.09),提示阳性症状较重的病人催乳素反应有增高的趋势。

3 讨论

近年来,对中枢5-HT功能异常在精神分裂症病理生理方面所起的作用又重新引起关注[2],主要是由于非典型的抗精神病药氯氮平和其他药物是5-HT2受体的强阻滞剂,而对难治性的精神分裂症有较好的疗效,几乎无锥体外系副作用。它们可能单独对中枢5-HT系统起作用,或与阻滞D2受体同时起作用。对脑脊液中氨基酸代谢物的研究也提示了氯氮平治疗中DA-5HT相互作用的关系[6]。其他的一些具有更特异性的抗5-HT能作用、而无抗多巴胺活性的制剂,如ritanserin和setoperone也显示了抗精神病作用,特别是对阴性症状的疗效。然而,目前关于中枢5-HT功能异常在精神分裂症中作用的看法尚不一致。应用激活或抑制中枢神经递质的药物后,测定该神经递质通过下丘脑-垂体所调节的激素释放的改变,是一类通过神经内分泌间接推测中枢神经递质功能的方法。

为了澄清5-HT在精神分裂症中的作用,一些研究应用5-HT激发探针检测中枢5-HT受体敏感性[2]。其中M-CPP、芬氟拉明等作为探针较多应用。M-CPP是非特异性5-HT激动剂,与人脑皮层的5-HT1a、5-HT1c、5-HT1d和5-HT2受体结合,也能与小鼠脑5-HT1b、5-HT1c和5-HT3结合。但与5-HT1b的结合无临床意义,因为此受体尚未在人脑皮层发现。它同样对人脑A2肾上腺受体有高的结合力。对B肾上腺、A1肾上腺、DA-D1、DA-D2和胆碱受体位点的结合力较弱。M-CPP对苯二氮艹卓类受体和5-HT重摄取位点无亲和力。M-CPP激发实验已被作为研究精神疾病5-HT受体功能的一项指标[2]。芬氟拉明促使5-HT释放,阻断其重摄取,从而激发催乳素分泌;它被用做检测中枢5-HT总的功能[3]。M-CPP和芬氟拉明作为激动剂的最显著的缺点是缺乏特异性的药理作用。它们对不同的受体亚群产生作用,作用于突触前和突触后受体。而且催乳素的分泌是复杂的,涉及许多受体,包括5-HT1b、5-HTc2、5-HT3、DA-D2、B肾上腺和毒胆碱M1受体。因此,这些限定了对特异性神经递质系统所起的作用的解释。

Reist等首次应用帕罗西汀激发试验后催乳素皮质醇的反应来测定中枢5-HT的功能[5]。由于中枢5-HT有促进垂体释放催乳素和皮质醇的作用,故帕罗西汀激发试验后可出现外周催乳素和皮质醇大幅度释放增高。实验已证明,帕罗西汀激发实验是研究中枢5-HT功能的有用工具。帕罗西汀是一种特异性抑制中枢神经元突触前5-HT再摄取抑制剂,即SSRIs。在同类SSRIs中帕罗西汀是达峰最快,半衰期最短的一种,能很快使突触间隙5-HT水平升高。在目前所用的所有5-HT重摄取抑制剂中,它对5-HT转运子具有最高的亲和力,而对突触后各类受体的亲和力很弱。帕罗西汀对其它神经递质转运子无亲和力,没有代谢产物。这些特点比其他缺乏特异性的激动剂具有明显的优势。

本研究结果发现,正常人帕罗西汀激发后,血浆皮质醇释放明显升高,催乳素也有升高但达不到显著程度,与Reist等的报道类似。治疗前精神分裂症病人催乳素基础值明显低于对照组;帕罗西汀激发试验后催乳素释放增高,6小时中AUC比对照组虽有减低趋势,但达不到显著程度。病人治疗前皮质醇基础值明显高于对照组,帕罗西汀激发试验后各点水平均显著高于对照组,6小时AUC显著高于对照组。结果表明,精神分裂症经帕罗西汀激发后,血浆皮质醇应答明显高于正常组,而催乳素应答有明显低于正常组的趋势;提示精神分裂症存在中枢5-HT能异常,与其他激发实验的结果意义类似,支持精神分裂症可能存在5-HT能功能亢进或受体敏感性增强的假说[1~3]。

进一步分析发现,皮质醇AUC与PANSS总分明显正相关,说明精神症状较严重的病人,其皮质醇对帕罗西汀激发实验的反应较强。其中一般状况因子、阴性症状可能与帕罗西汀激发的皮质醇关系密切。提示精神分裂症中枢5-HT功能异常可能与精神症状存在显著的相关性;5-HT功能亢进或受体敏感性越明显,则精神症状越严重,尤其是精神分裂症的阴性症状、一般状况症状可能与5-HT功能亢进有关。