现代医学认为,神经2内分泌2免疫系统相互作用,共同调节机体内环境稳定"目前,对精神分裂症神经内分泌[1]!免疫功能[2]和自由基代谢[3]等方面研究已有报道,但尚无综合研究"近年来,被称为52羟色胺(52HT)2多巴胺(DA)拮抗剂(SDA)的新型抗精神病药正逐步应用于治疗精神分裂症[4],但研究SDA对生物学指标影响的报道较少"我们拟对精神分裂症神经内分泌!免疫与精神病理学及其药物治疗的关系进行综合性探讨"资料和方法
一!对象
11患者组:共78例,均为1997年3~10月北京回龙观医院的住院患者"均符合国际疾病分类第10版的精神分裂症诊断标准"病程\5年,两种抗精神病药系统治疗无效"排除有严重躯体疾病!合并其它精神疾病者"按双盲!随机法分为2组:利培酮组41例,男30例,女11例;年龄30~67岁,平均(44?6)岁;病程6~37年,平均(22?12)年"氟哌啶醇组37例,男30例,女7例;年龄32~65岁,平均(44?9)岁;病程5~38年,平均(19?9)年"两组间性别!年龄和病程的差异均无显著性(P>0105)"
21对照组:同期选取无精神病和精神病家族史的健康人18名,男12名,女6名;年龄29~57岁,平均(40?11)岁"对照组!患者组年龄和性别比例差异无显著性(P>0105)"
二!方法
11临床治疗:患者入组后停服抗精神病药至少2周"双盲!随机分为利培酮组(治疗时称为I组)!氟哌啶醇组(治疗时称为II组)"利培酮由杨森制药厂提供"两组患者均接受固定剂量的药物,利培酮为6mg/d,氟哌啶醇20mg/d,在1周内增至治疗量,总疗程12周"治疗期间除小剂量安定剂和抗胆碱药外,禁用其它抗精神病药"
21量表评定:用阳性和阴性症状量表(PANSS)"由受过专门培训的4位主治医师或副主任医师完成,评定者之间在PANSS总分及其因子分评分的相关系数均\018,P均<0105"在清洗期末!治疗12周末分别评定1次"
31实验室指标:神经内分泌方面用帕罗西汀激发实验,以皮质醇(COR)和催乳素(PRL)作为应答指标,具体实施见文献[5]"免疫指标:白细胞介素2(IL22)采用放射免疫法,批内!批间变异系数分别为6%!8%"白细胞介素8(IL28)检测采用夹心ELISA法,批内!批间变异系数分别为4%!7%"自由基代谢方面:超氧化物歧化酶(SOD):用放射免疫法,批内!批间变异系数分别为6%!8%"一氧化氮(NO):采用分光光度法"对照组与患者组在治疗前同期采集标本1次,患者于治疗结束后再采集标本1次"
4.资料统计:用SAS统计软件"
结果
一!患者组治疗前与对照组神经内分泌!免疫!
自由基代谢结果见表1,2
二!患者组治疗前和对照组的神经内分泌!免疫和自由基代谢之间以及与精神症状的关系
11生物学指标之间:对照组之间未发现有相关关系"患者组皮质醇曲线下面积(AUC)与IL22呈负相关(r=-0126,P<0105);皮质醇AUC与SOD值呈正相关(r=0131,P<0105);基线皮质醇与SOD呈正相关(r=0134,P<0105);基线皮质醇与IL28呈负相关(r=-0136,P<0105)"
21生物学指标与精神症状之间:皮质醇AUC与PANSS总分呈正相关(r=0132,P<0105);IL22与P因子分呈负相关(r=-0128,P<0105);IL28与N因子分呈正相关(r=0135,P<0105)"SOD与PANSS总分呈正相关(r=0124,P<0105)"
三!临床疗效利培酮组脱落1例,氟哌啶醇组脱落4例"利培酮组PANSS总分由治疗前(8214?2214)分降至(6118?2016)分,减分率3918%,氟哌啶醇组由(7913?2117)分降至(6417?1616)分,减分率2813%"两组减分率之间差异有显著性(P<0105)"
四!利培酮和氟哌啶醇对神经内分泌!免疫指标和SOD影响见表3,4
五!生物学指标之间与疗效之间的关系
11生物学指标之间:治疗前后基线皮质醇与治疗前后SOD呈正相关(r=0134,P<0105);治疗前后基线皮质醇与治疗前后IL28呈负相关(r=-0143,P<0101);治疗前后基线催乳素!催乳素AUC差值与治疗前后SOD差值均呈正相关(r=0133,P<0105;r=013,P<0105)"
21生物学指标与疗效之间:PANSS减分率与治疗前后皮质醇AUC差值呈正相关(r=0144,P<0101)"PANSS减分率与治疗前后催乳素差值呈正相关(r=0133,P<0105);P因子减分率与治疗前后催乳素差值呈正相关(r=0131,P<0105)"
讨论
本结果提示:(1)精神分裂症存在多方面生物学指标异常,其间存在相互联系;(2)生物学指标与精神症状之间存在相互关系;(3)利培酮!氟哌啶醇对精神分裂症神经内分泌作用存在差异,而对免疫指标和自由基代谢的影响可能无差异;(4)生物学指标变化与疗效之间!生物学指标之间的变化均存在着一定的关系"
目前常用神经内分泌的方法推测神经递质的功能,其中外周催乳素水平用来反应中枢DA功能"较多的研究报道,未用药的精神分裂症患者外周催乳素水平减低,而长期用神经阻断剂治疗后则有明显的催乳素水平升高[6]"一般认为,中枢DA功能亢进时,外周催乳素水平受到抑制而减低,反之亦然"本结果与这些报道类似,提示精神分裂症可能存在DA功能亢进"
近来,常应用52HT激发试验检测中枢52HT功能,由于中枢52HT可促进垂体释放催乳素和皮质醇,故帕罗西汀激发试验后可出现外周催乳素和皮质醇大幅度释放增高"本组精神分裂症患者经帕罗西汀激发后,血浆皮质醇应答高于对照组,提示可能存在中枢52HT能异常,与其它激发试验结果类似[7,8]"进一步分析,皮质醇AUC与PANSS总分呈明显正相关"这说明精神症状较严重患者,其皮质醇对帕罗西汀激发试验的反应较强"提示精神分裂症中枢52HT功能亢进或受体敏感性越明显,则精神症状越严重"
本结果显示精神分裂症患者血SOD较正常人增高,与其它报道类似[9]"已有研究表明,自由基生成增多可能通过酶诱导作用使SOD升高[3]"因此,本结果提示精神分裂症可能存在自由基活动异常"进一步分析发现,PANSS总分与SOD值显著正相关,提示自由基活动越异常,则精神症状可能越重"另外,我们也发现患者IL22!IL28均明显增高,提示可能存在免疫激活现象;IL22与阳性症状程显著负相关!IL28与阴性症状呈显著正相关,提示患者免疫指标的异常与精神症状之间存在着一定关系"本结果显示患者神经内分泌与免疫指标!与自由基代谢之间均存在相关关系,表现为皮质醇应答越明显或血浆皮质醇越高,则免疫功能受到的抑制越明显,而自由基代谢就越活跃"提示这些系统相互作用!相互调节!相互影响;而且它们均与精神症状之间存在相关关系"这说明精神活动异常与生物学异常紧密相联,但其间的因果关系尚难确定"治疗后,利培酮阻滞帕罗西汀介导的皮质醇增加,而氟哌啶醇的阻滞作用较轻,提示两种抗精神病药对神经内分泌的影响存在差异,也提示两者之间的药理机制可能不一样"利培酮降低帕罗西汀介导的皮质醇应答,可能与其是强52HT受体拮抗剂有关"而氟哌啶醇对52HT受体只有较弱的阻滞作用,因此抑制作用较低"另一方面,两种药物均提高帕罗西汀介导的催乳素应答,且差异无显著性,提示两种药物抑制中枢DA能作用可能类似"
同时,利培酮和氟哌啶醇均降低SOD含量,且作用类似"利培酮主要的药理作用之一是阻滞DA功能,许多临床以及本结果均提示,利培酮治疗精神分裂症阳性症状与传统抗精神病药相当,提示它阻滞DA功能作用与传统抗精神病药类似"有研究认为,自由基生成增加与DA代谢增强相关,自由基增多可诱导SOD升高[3]"因此,利培酮和氟哌啶醇均可能通过阻滞多巴胺功能而阻断自由基生成,从而进一步降低SOD含量"
另外,利培酮和氟哌啶醇治疗均降低精神分裂症过高的IL22水平,两者间差异无显著性,而对过高的IL28水平均无明显影响"这提示非典型和传统抗精神病药对精神分裂症免疫功能的影响可能无异;而且IL28可能与精神病理症状有关,而IL22可能主要与疗效相关"
患者生物学指标变化与疗效间存在一定关系,表现为PANSS减分率与皮质醇AUC!血浆催乳素之间,以及阳性因子与血浆催乳素之间同向消长;患者的生物学指标变化之间也有类似的关系,表现为血浆皮质醇与SOD水平之间!血浆催乳素!催乳素AUC与SOD水平之间同向消长,而血浆皮质醇与IL28之间呈负向变化"这些结果提示,随着症状的改善,一些生物学指标也同时发生改变;而且在此基础上,不同系统的生物学指标之间存在相互作用!相互调节的关系" |
