白细胞介素(Interleukin, IL)是一组主要由单个核细胞(包括淋巴细胞和单核巨噬细胞)产生的细胞因子，主要作用于淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞，在细胞的激活、增殖和分化中起调节作用。近年来对白细胞介素的研究进展较快，目前对白细胞介素1 ^-l0做了较深入研究，最近又提出了白细胞介素11^-15等。在精神分裂症的研究中也有一些报道，本文对此进行综述。

一、白细胞介素1 <IL-1)

IL-1包括 IL-la和IL-1日两种类型，它们来源于相同的前体，在对IL-1受体的结合上相同。IL-1主要来源于激活的单核巨噬细胞，具有广泛的生物学活性，不仅对多种免疫活性细胞具有调节作用，而且参与神经内分泌、造血等生理作用，并与发热、炎症以及某些疾病的病理变化有关。

Xu等(1994)发现未服过药的精神分裂症患者的血浆中IL-la比正常对照组低，但未达到显著性差异。同时发现服神经阻滞剂治疗的患者，血浆IL-la水平显著高于未服药治疗的病人。从而认为神经阻滞剂治疗影响了IL-la水平，但是未发现IL-la与患者的临床症状有关。另外IL-1p水平在服药组和未服药组以及正常对照组之间均无明显差异，因此认为神经阻滞剂治疗对IL-la水平的影响是特异的['} o Licinio等(1993)检测10例未服药的精神分裂症病人以及10例性别、年龄相匹配的正常人脑脊液(<CSF)中的IL-la，发现两组之间无明显差异[zj。

Katila等(1994)测定14例服抗精神病药的住院精神分裂症患者和9例正常人血浆和CSF中IL-1p的水平，结果显示:病人组血浆和CSF中的IL-1俘含量低于正常组，但无显著性差异。患者服用神经阻滞剂剂量与血浆IL-1p水平无相关。另外病人组和正常组血浆中的IL-1}3含量与CSF中IL-1p含量均无相关性[3J

二、白细胞介素2 <II_-2)和白细胞介素2受体

IL-2是由辅助T细胞经抗原或丝裂原刺激后产生并分泌的糖蛋白，它在淋巴细胞增生、活化以及免疫应答中起关键作用。因此IL-2生成异常及其对免疫应答调节异常均可能导致疾病，如自身免疫疾病、免疫缺陷病等。T细胞在自身免疫疾病和感染病人的急性期被激活，活化的T细胞分泌细胞因子IL-2，在细胞表面表达的高亲和力IL-2R数量增多，同时分泌大量的可溶性IL-2R进入血液，而在体外受丝裂原刺激时分泌IL-2的能力降低。SIL-2R是一种约45Kd的多肤，它能与IL-2结合，这种结合与细胞膜上低亲和力IL-2R与IL-2结合的动力学类似。SIL-2R在健康人的血浆浓度很低，但在自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化和类风湿性关节炎中明显增高。因此在体外经丝裂原刺激后IL-2生成减少以及血液中SIL-2R的增多，提示机体内T淋巴细胞处于被活化状态。已有研究表明体外IL-2水平降低和SIL-2R增高的情况是自身免疫性疾病的一个状态特征，因此对IL-2及其受体的研究提示，精神分裂症患者可能存在自身免疫的基础。

Ganguli等(1989)用生物学方法检测精神分裂症患者的外周血单个核细胞在体外经丝裂原植物血凝素((PHA)刺激后IL-2活性，发现无论急性期还是恢复期的病人，IL-2水平均显著低于正常对照组，而且急性期患者又显著低于恢复期患者，提示症状的严重程度与IL-2水平可能有关〔‘」。Villemain等(1989)检测16例未服过药的精神分裂症患者的IL-2水平也显著低于正常组，认为IL-2水平降低可能是由于患者分泌IL-2的T细胞自身缺陷所致[5]

Ganguli等(1992)又对122例精神分裂症进行了IL-2活性检测，同时还测查患者的自身抗体。发现急性期患者的IL-2水平显著低于正常组，其中IL-2降低的情况大部分集中于自身抗体阳性的病人。其IL-2水平比阴性组和正常组均显著降低，提示患者的IL-2降低与自身抗体相关。恢复期病人的IL-2水平趋向正常，但自身抗体阳性的恢复期患者IL-2水平仍比正常人降低。他们认为IL-2活性降低可能有两种原因:一是由于分泌IL-2的T细胞在体内已经被某种免疫原激发，在体外对丝裂原的应答减少;二是由于患者的T细胞自身分泌IL-2的能力存在缺陷。已有研究表明IL-2水平降低的情况是自身免疫性疾病的一个状态特征，而且自身抗体的存在表明机体的发展为自身免疫性疾病的危险性增加，是自身免疫病易感性增高的一个特征，因此他们认为精神分裂症患者可能存在自身免疫的基础(6)

与体外实验不同的是，Licinio等Cz7报道了精神分裂症患者的CSF中IL-2含量明显高于正常组，他们认为IL-2能增加脑内多巴胺(DA)神经递质，可能与精神分裂症的临床症状有关，这与精神分裂症的DA功能亢进假说相符。同时他们也发现IL-la无明显改变，提示IL-2的增高可能是由于特异性因素所致。一般认为IL-1参与了机体的急性应答过程，如感染、发热和神经系统炎症等，此结果表明:这些精神分裂症病人并不是一种急性代谢性疾病，而可能在CNS水平存在细胞免疫功能异常。而且CNS的IL-2水平异常可能介导病人在CNS水平上出现自身免疫现象和形态学上的异常。但Rapaport等(1990)未发现患者的CSF中IL-2含量与对照组之间有明显差异。

Rapaport等(1989)对30例服用神经阻滞剂的精神分裂症和13例年龄相匹配的正常人进行血浆可溶性IL-2受体(SIL-2R)的测查，发现精神分裂症患者血浆SIL-2R水平显著高于对照组，而且其中17例患者的SIL-2R水平比正常组至少高两个标准差。病人停药2周后，其SIL-2R有所降低，但仍明显高于正常组。作者认为精神分裂症患者SIL-2R的增多可能是由于神经阻滞剂作用的结果，也可能是患者体内T细胞被激活所致。作者随后又对125例精神分裂症和分裂情感性精神病、13例双相情感性精神病、8例阿尔采默氏病人以及27例正常人进行SIL-2R检测，发现精神分裂症和双相情感性精神病病人的SIR-2R均显著增多，而阿尔采默氏病人与正常人无差别。而且精神分裂症患者增多的SIL-ZR与发病年龄、疾病严重程度和疾病状态均无相关性['} o Ganguli等(1989)对34例精神分裂症、13例脑瘫病人和56例正常人进行检测，发现精神分裂症和脑瘫病人SIL-2R水平明显高于正常组，而精神分裂症和脑瘫病人之间无明显差异。症状缓解期与发作期的精神分裂症病人SIL-2R无明显差异。作者认为:精神分裂症患者SIL-2R的增高可能是患者脑部损伤或脑功能不全所致，或可能是抗精神病药物所致，也有可能是患者存在自身免疫的基础使体内T细胞激活所致[8〕o Rapaport等(1991)给健康志愿者服用氟呱吮醇(4mg或1 Omg/日)，24小时、48小时后分别检测血浆SIL-2R水平，发现短期应用氟呱吮醇并不引起SIL-2R的显著变化，提示精神分裂症血浆SIL-2R的增多可能不是短期应用神经阻滞剂所致，但不排除长期应用神经阻滞剂引起SIL-2R增多的可能[，〕。Rapaport等(1993)为减少遗传因素和环境因素的影响，选择单卵双生的精神分裂症患者进行研究，仍发现双生子中患病的较未患病的一方SIL-2R水平明显增高，较对照组也明显增高，提示一些精神分裂症的发病可能与体内的免疫激活有关}'o} o Mae。等(1994)也发现精神分裂症患者血浆SIL-2R明显高于正常组，但进一步分析发现血浆SIL-2R在年轻的患者(<35岁)明显增多，而在年龄大的患者()35岁)SIL-2R水平与正常组无差异。患者的年龄与SIL-2R呈显著负相关，正常人组无此相关。他们认为，精神分裂症患者存在T淋巴细胞和单核/巨噬细胞被激活的现象，且随着年龄的增长免疫活性逐渐减弱。另外还发现应用氯氮平(354士139mg/日)治疗73士55天后，患者SIL-2R显著增多，且SIL-2R的量呈剂量依赖性。他们推测，氯氮平增加SIL-2R水平有利于其免疫抑制作用。增多的SIL-2R可以与配体IL-2结合，因此与细胞表面IL-2R产生竞争性结合IL-2，使IL-2的作用相对减轻，从而减轻淋巴细胞增殖和活化的刺激信号，这可能是氯氮平的药理作用之一〔“〕。Rapaport等(1994)又对不同种族的精神分裂症患者进行血浆SIL-2R水平的测量，发现朝鲜族和白种人病人SIL-2R较同种族的正常人均明显增高，而且白种人精神分裂症患者和正常白种人较朝鲜族病人和正常人SIL-2R均显著性高，提示在不同种族之间基线免疫指标存在差异。另外不同种族患者的SIL-2R与性别、病程、治疗与否均无相关性。随后Rapaport等(1994)又对从未服神经阻滞剂的精神分裂症患者以及伴迟发性运动障碍(TD)的患者进行血清SIL-2R的测查，发现未服药患者的SIL-2R血清浓度较正常组明显增高，伴有TD的患者较不伴有TD的SIL-2R明显增高。他们推测患者血清SIL-2R浓度的增高与TD的自由基模式有关。已知激活的T淋巴细胞能透过血脑屏障，激活的T细胞能分泌IL-2。而IL-2能增强中枢DA的更新率，中枢神经系统DA功能提高则导致自由基的形成增多。因此免疫系统可以通过活性T细胞或者CNS中细胞因子

三、IL-6及其它白细胞介素

IL-6是由不同种细胞(如T细胞、B细胞、单核细胞和成纤维细胞等)产生的一种多功能细胞因子。IL-6的产生受许多刺激物的正调节或负调节，如在丝裂原或抗原刺激下可诱导T细胞分泌IL-6oIL-6具有广泛多样的生物学活性，它在诱导B细胞生长、分化、产生免疫球蛋白的过程中起主要作用。它可诱导T细胞产生IL-2及表达IL-2R等。现有的证据表明:IL-6产生失调与许多人类疾病有关。IL-6作为一个主要的全身报警信号而出现，基本上每一种组织产生损伤，如急慢性感染、肿瘤、自身免疫疾病、皮肤病和烧伤等，IL-6均升高。已经阐明:IL-6是一种调节免疫应答、急性期反应和造血作用的多肤，在类风湿性关节炎、SLE和多发性骨髓瘤病人中均发现IL-6水平明显增高。因此IL-6的异常表达和失调是某些疾病的典型特征，从而使IL-6可能与发病机制直接相关。

Shintani等(1991)报告精神分裂症患者血清IL-6水平显著高于正常对照组，因IL-6水平较高的情况在几种常见的自身免疫性疾病中呈特征性出现，因而作者认为精神分裂症与免疫应答之间存在某种联系，即患者可能存在自身免疫基础[}'3} oGanguli等(1994)对128例精神分裂症病人(其中24例从未进行过治疗)和110例正常人进行血清IL-6水平检测，发现患者血清IL-6水平显著高于对照组。进一步研究发现:血清IL-6水平与病程呈显著正相关，自身抗体阳性患者比自身抗体阴性患者IL-6有增高趋势，恢复期病人比急性发作期病人IL-6有增高趋势。另外未服药病人与服药治疗的病人IL-6水平无明显差异，IL-6水平与药物剂量也不相关。患者血清IL-6随病程发展而增高，可能与治疗或疾病进程有关〔“〕。Xu等(1994)报道:精神分裂症(包括未服药组和服药治疗组)与正常人之间血浆IL-6水平无明显差异，但服神经阻滞剂治疗组患者IL-6水平显著高于未服药组。因此作者认为，神经阻滞剂治疗可以改变IL-6含量。另外作者还检测了患者的IL-la, IL-1p、IL-2和TNF-a细胞因子，仅发现IL-1+和IL-6受药物治疗的影响，提示神经阻滞剂治疗对IL-la和IL-6的影响是特异的[z7。但Katila等(1994)却未能在住院的急性精神分裂症患者和对照组的血清中检测到IL-6 o Katila等(1994)又检测了14例服药治疗的精神分裂症患者和9例正常人血清和CSF中IL-6水平，均未能检测到IL-6}'s}。Maes等(1994)发现IL-6和IL-2R在年轻精神分裂症患者(<35岁)比正常组和年龄较大的患者(>35岁)明显增高，而病人组血浆可溶性IL-6受体(SIL-6R)水平较正常组显著降低。而且IL-6和IL-2R在病人组与年龄负相关。另外发现氯氮平治疗不影响IL-6和SIL-6水平。作者未发现SIL-2R, IL-6, SIL-6R之间以及与临床症状之间有相关性[[1l]

最近Ramchand等(1994)检测未服药患者、服药治疗患者和疗效好组、疗效差组之间以及与正常人之间的血清IL-4水平，未发现明显差异，而疗效差组血清IgE显著增多〔16〕。

四、总结

目前一些初步的研究发现精神分裂症病人T淋巴细胞因子发生改变，主要表现在体外丝裂原刺激后IL-2产生水平降低，血液中SIL-2受体增多和IL-6水平增高以及CSF中的IL-2含量增高。这些改变提示某些精神分裂症病人的细胞免疫系统(T淋巴细胞)被激活了，因为病人IL-2水平增高和血液中SIL-2R和IL-6增多与T细胞活化相一致。而且精神分裂症患者在体外经丝裂原刺激后IL-2生成减少，也提示T细胞在体内已被活化，从而对丝裂原的应答迟钝。但对活化的T细胞的本身功能状态与对丝裂原应答之间的关系尚需进一步阐明。目前关于白细胞介素和对自身抗体的研究提示:某些精神分裂症患者存在自身免疫基础，这同精神分裂症的自身免疫假说相一致。然而，这些白细胞介素及其受体的增多是精神分裂症的部分病因还是结果或者只是一种伴发现象，目前尚不清楚;虽然一些精神分裂症患者与自身免疫疾病在一组免疫指标表现出类似的异常，但并不意味着这种过程之间存在因果关系。需进一步深入阐明免疫系统活化与精神分裂症之间的关系，以明确这种发现是否可以确定在精神分裂症中存在一种特异的亚型。